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糖尿病

  近年来虽对遗传问题、病毒感染、自身免疫和拮抗胰岛素的激素等许多病因学上问题进行研究,但至今尚乏病因治疗措施,环孢霉素A(cyclosporin A)仅对少数早期Ⅰ型病例有效,胰岛移植及胰腺移植仅初见成效,人工胰脏(胰岛素泵),虽能较好控制代谢,但对长期防治慢性并发症尚乏可靠数据。因此,临床上对于患者的治疗目的着重于严格控代谢紊,尤其是高血糖症,纠正肥胖和高血压等并存症,促进β细胞功能恢复,保证正常生长发育与妊娠过程,防治并发症,提高生活质量。

  自从93年美国多中心糖尿病控制和并发症临床研究(DCCT)结果发表以来,严格控制高血糖可以明显减少各种慢性并发症50%~70%,已为各国糖尿病医务人员所接受而不再怀疑。

  具体防治措施如下:

  (一)宣传教育 由于约有半数以上的早期患者并无症状或症状轻微,常不能及时确诊和得到防治,因而要大力开展糖尿病宣传教育,让已确诊的患者了解糖尿病并逐渐熟悉饮食,运动,用药和尿糖、血糖监测等基本措施的综合治疗原则,配合医务人员提高控制质量;让>50岁的对象,尤其是前述高危对象,每年做一次餐后2小时的血糖筛选检查,使无症状的患者尽多尽早得到确诊和防治。

  教育内容中尚需包括长期坚持饮食治疗的重要意义,尿糖和血糖仪检测方法,必须注意胰岛素治疗者,还应学会无菌注射法,低血糖反应及初步处理等。

  教育活动可采用开学习班,座谈会,观看幻灯片,录像带,科技电影或甚而个别谈心。

  (二)饮食治疗 适当节制饮食可减轻β细胞负担,对于年长、体胖而无症状或少症状的轻型病例,尤其是血浆胰岛素空腹时及餐后不低者,往往为治疗本病的主要疗法。对于重症或幼年型(Ⅰ型)、或脆性型病者,除药物治疗外,更宜严格控制饮食。饮食中必须含有足够营养料及适当的糖、蛋白质和脂肪的分配比例。根据患者具体需要和生活习惯等估计如下:

  1.按病人年龄、性别、身高从表2得出标准体重。

  表1 男性理想体重(kg)

年龄
(岁)
身高(cm)
140 144 148 152 156 160 164 168 172 176 180
15 41 42 43 44 45 47 48 50 53 55 58
17 44 44 45 47 48 49 51 53 55 58 61
19 45 46 47 49 50 51 53 55 57 60 67
21 47 48 49 50 51 53 54 56 59 61 64
23 48 49 50 51 52 54 55 57 59 62 65
25 48 49 50 51 52 54 56 58 60 62 66
27 48 49 50 51 53 54 56 58 60 63 66
29 49 50 51 52 53 55 56 58 60 63 66
31 49 50 51 52 54 55 57 59 61 64 67
33 50 51 52 53 54 56 57 59 62 64 67
35 50 51 52 53 55 56 58 60 62 65 68
37 51 52 53 54 55 57 58 60 62 65 68
39 51 52 53 54 55 57 59 60 63 65 69
41 51 52 53 54 56 57 59 61 63 66 69
43 51 52 53 55 56 57 59 61 63 66 69
45 52 53 54 55 56 58 59 61 63 66 69
47 52 53 54 55 56 58 60 62 64 66 70
49 52 53 54 55 57 58 60 62 64 67 70
51 52 53 54 56 57 58 60 62 64 67 70
53 52 53 54 56 57 58 60 62 64 67 70
55 52 53 54 55 57 58 60 62 64 67 70
57 52 53 54 55 56 58 59 61 64 66 69
59 52 53 53 55 56 57 59 61 63 66 69
61 51 52 53 55 56 57 59 61 63 66 69
63 51 52 53 55 56 57 59 61 63 66 69
65 51 52 53 55 56 57 59 61 63 66 69
67 51 52 53 55 56 57 59 61 63 66 69
69 51 52 53 55 56 57 59 61 63 66 69
71 51 52 53 55 56 57 59 61 63 66 69
73 51 52 53 55 56 57 59 61 63 66 69
75 51 52 53 55 56 57 59 61 63 66 69

表1续 女性理想体重(kg)

年龄
(岁)
身高(cm)
140 144 148 152 156 160 164 168 172 176 180
15 38 29 40 42 44 45 48 51 54 58 64
17 42 43 44 46 47 49 52 54 58 62 67
19 43 44 46 47 49 51 53 56 59 63 69
21 43 45 46 47 49 51 53 56 59 64 69
23 44 45 46 47 49 51 53 56 59 64 69
25 44 45 46 48 49 51 54 56 60 64 69
27 45 46 47 48 50 52 54 57 60 65 70
29 45 46 47 49 51 53 55 58 61 65 71
31 46 47 48 49 51 53 55 58 61 66 71
33 46 47 48 50 51 53 56 58 62 66 72
35 46 48 49 50 52 54 56 59 62 67 72
37 47 48 49 51 53 55 57 60 63 67 73
39 48 49 50 52 53 55 58 60 64 68 73
41 48 50 41 52 54 56 58 61 64 69 74
43 49 50 41 53 55 56 59 62 65 69 75
45 49 50 52 53 55 57 59 62 65 69 75
47 50 51 52 53 55 57 59 62 65 70 75
49 50 51 52 53 55 57 59 62 66 70 75
51 50 51 52 54 55 57 60 62 66 70 75
53 50 51 53 54 56 58 60 63 66 70 76
55 51 52 53 54 56 58 60 63 66 71 76
57 51 52 53 55 56 58 60 63 67 71 76
59 51 52 53 55 56 58 60 63 67 71 76
61 50 51 53 54 56 58 60 63 66 70 76
63 50 51 52 54 55 57 60 62 66 70 75
65 50 51 52 54 55 57 60 62 65 70 75
67 50 51 52 54 55 57 60 62 65 70 75
69 50 51 52 54 55 57 60 62 65 70 75
71 50 51 52 54 55 57 60 62 65 70 75
73 50 51 52 54 55 57 60 62 65 70 75
75 50 51 52 54 55 57 60 62 65 70 75

  或应用简单公式算出标准体:

  标准体重(kg)=身高(cm)-105

  2.根据标准体重及工作性质,估计每日所需总热量:休息者每日每公斤体重给予热量0.1~0.13MJ(25~30kcal)、轻体力劳动者0.13~0.15MJ(30~35kcal)、中度体力劳动者0.15~0.17MJ(35~40kcal)、重度体力劳动者0.17MJ(40kcal)以上。儿童(0~4岁,每日每公斤体重0.2MJ(50kcal)、孕妇、乳母、营养不良者及消耗性疾病者应酌情增加,肥胖者酌减(可减至每日5MJ(1200kcal)以mw ),使病人体重下降到正常标准5%以下,常可使本病得到满意控制。

  3.食物中糖、蛋白质、脂肪分配比例(按热量计)

  ⑴蛋白质按成人每日每公斤标准体重0.8~1.2g(平均1.0g)计算,约占总热量的15%~20%。孕妇、乳母、营养不良及有消耗性疾病者可酌加至1.5g左右,视需要而定。

  ⑵从总热量减去蛋白质所供热量为糖及脂肪的热量,脂肪量可根据体征、血脂高低及饮食习惯等需要而定,约每日每kg标准体重0.6~1.0g,占总热量的30%~35%以下。其余为糖类,占总热量的50%~65%。按我国人民生活习惯,常用的主食量(碳水化合物)250~400g/d,糖尿病人可进食200~350g或更多,脂肪量约为40~60g。如肥胖病人,尤其有血脂蛋白过高者,或有冠心病等动脉粥样硬化者,脂肪摄入量宜适当控制于总热量的30%以下。如血胆固醇过高或为高脂蛋白血症Ⅱ型,每日胆固醇摄入量应低于300mg,如甘油三酯过高或为高脂蛋白血症Ⅳ型者则宜限总热量及糖和脂肪摄入量。如有乳糜微粒血症者(第Ⅴ、Ⅰ型)亦宜限制总热量及脂肪摄入量。使体重缓慢下降到正常标准5%上下。所用脂肪以不饱和脂肪酸为宜。完全休息的病人第d主食200~250g(米饭或面食)、轻体力劳动者250~300g,中体力劳动者300~400g,重体力劳动者400~500g以上。

  4.热量分布 三餐热量分布大概为1/5、2/5、2/5,或分成四餐,1/7、2/7、2/7、2/7,可按病人生活习惯及病情控制情况调整,如用药后有饥饿感或濒于发生低血糖者可按病情稍进食或减少药量。

  5.随访时调整 在长期疗程中宜根据尿糖、血糖、HbA1c、体重及症状等控制具体病情随访观察疗效,且按具体情况调节饮食量。肥胖者经限制进食最后体重渐下降,组织对胰岛素的敏感性恢复而血糖及血脂均可下降,故对于肥胖的Ⅱ型病者饮食控制常为较有效治法,常常不需药物治疗便可控制血糖。消瘦病人则可根据体重等情况于随访中适当增加进食量。

  6.粗纤维饮食 可减慢糖等吸收,减低血糖血脂等。国外采用Guar、果胶(Pectin)等,国内试用海生植物、玉米梗叶等,初见成效。且可通便,减轻便秘等。常用食物主要成分表见表3。
  表2 常用食物主要成分表

食  物 醣(g/100g) 蛋白质(g/100g) 脂肪(g/100g)
中白灿米 77 7.8 1.2
中白粳米 78 6.7 0.9
小米 77 9.7 1.7
精白小麦粉 78 7.2 1.3
小麦粉(富强粉) 75 9.4 1.3
小麦粉(标准粉) 74 9.9 1.8
麦麸 56 13.9 1.2
秫米(高粱米) 77 8.2 2.2
玉蜀黍 73 8.5 4.3
米饭(标准米) 27 2.8 0.5
面条 57 7.4 1.4
馒头(八一粉) 49 6.1 0.2
麦片 68 14.0 7.0
小米粥 7 0.9 0.2
黄豆 25 36.3 18.4
蚕豆 48 29.4 1.8
豆腐 3 4.7 1.3
豆腐干 7 18.8 7.6
豆浆 4 6.8 0.8
黄豆芽 7 11.5 2.0
绿豆芽 4 3.2 0.1
发芽蚕豆 19 13.0 0.8
粉皮(干) 88 0.6 0.2
粉条 85.0 0.3 0
鲜青豆 7.0 13.6 5.7
甜薯 29.0 2.3 0.2
马铃薯 16.0 1.9 0.7
芋头 17.0 2.2 0.1
白萝卜 6.0 0.6 0
洋葱头 8.0 1.8 0
菜类 2~4 2.0 0.1~0.3
瓜类 2~6 0.4~1.5 0.1~0.3
花生(生) 22 26.2 39.2
瘦猪肉 1.1 16.7 28.8
瘦牛肉 1.7 20.2 6.2
瘦羊肉 0.5 17.3 13.6
0 23.3 1.2
0.1 16.5 7.5
鸡蛋 0.5 14.8 11.6
大黄鱼(鲜) 1 17.6 0.8
带鱼 1 18.1 7.1
河鱼类 1~0.1 13.0~19.5 1.1~5.2
河虾 0 17.5 0.6
牛奶 6 3.1 3.5
猪肝 3 20.1 4.0
猪血 0.1 1.3 0.2

  (摘自1963年中国医学科学院营养卫生研究所编《食物成分表》)

  (三)运动锻炼 参加适当的文娱活动、体育运动和体力劳动,可促进糖的利用、减轻胰岛负担,为本病有效疗法之一。除非病人有酮症酸中毒、活动性肺结核、严重心血管病等并发症,否则糖尿病患者不必过多休息。对Ⅱ型肥胖病人,尤宜鼓励运动与适当体力劳动。但须避免过度疲劳和神经紧张的体育比赛,以免兴奋交感神经及胰岛α细胞等,引起糖原分解和糖异生,导致血糖升高。

  经医师鉴定,可以进行运动锻炼的患者每周至少锻炼5~6次,每次约半小时左右,锻炼时合适的心率每分钟约为170减去年龄的余数。锻炼后应有舒畅的感觉。

  (四)药物治疗

  口服抗糖尿病药物

  近年来有迅速的发展,从原有磺酰脲类(sulfonylurea)及双胍类(biguanide)外,已有第3类α-葡糖苷酶抑制剂(α-glucosidase inhibitor)供临床应用,第4类胰岛素增敏剂(insulin sensitizer)不久也将引入国内。至于第5类胰升糖素抑制剂(insulin antagonist inhibitor)和第6类糖异生作用抑制剂(gluconeogenesis inhibitor)则尚在实验和小量临床试用阶段,本节从略。

  在上述抗糖尿病药物中,磺酰脲类药系降糖药,可以引起低血糖反应,而双胍类和α-葡糖苷酶抑制剂则不引起低血糖反应,被称为抗高血糖药物。

  1.磺酰脲类 此组药物有多种。第一代药物目前还常用者为甲苯磺丁脲(tolrutamide D860),氯磺丙脲(chlorpropamide)因其对肝脏的毒副反应和长效,容易发生低血糖而不宜选用,醋磺已脲(acetohexamide)和安拉磺脲(tolazamide)等在国内也少用。第二代药物有格列本脲(glibenclamide,优降糖、格列齐特(gliclazide,甲磺吡脲,达美康)、格列拎海╣lipizide,吡磺环已脲,美吡达或优哒灵)、格列波脲(glibornuride)、格列喹酮(gliquidone,糖适平)等药,其剂量和作用时间见表4。目前国内较多选用达美康,美吡达和优降糖等第二代药物。糖适平的代谢产物主要自胆汁排泄,仅5%左右自肾脏排泄,故与其他磺酰脲类药物不同,也可用于合并轻度肾功能不全患者,但肾小球滤过率降至30%左右时应禁用。第一代药物中的D-860目前仍常采用。

  表3 常用口服抗糖尿病药分类及特性

药   名

每片重量
(mg)
剂量范围
(mg/d)
药效时间
(h)
服药将数每日 作用时间(h)
开始 最强 持续
磺酰脲类 第一代 甲苯磺丁脲(D-860) 500 500~3000 6~8 2~3 0.5 4~6 6~12
醋磺已脲 500 500~1500 4~11 1~2 1~2 3 12~18
妥拉脲 250 100~1000 7 1~2 4~6 4~8 12~14
第二代 格列本脲(优降糖) 2.5
5
2.5~20 10~15 1~2 0.5 2~6 16~24
格列齐特(达美康) 80 80~240 12 1~2   5 12~24
格列吡嗪(美吡达或优哒灵) 5 2.5~30 3~6 1~2 1 1.5~2 12~24
格列喹酮(糖适平) 30 30~180   1~2     8
双胍类 苯乙福明(降糖灵) 25
50
25~100 6~7 1~3      
甲福明(二甲双胍) 250 500~2000 5~6 2~3   2 3~4
α葡萄苷酶抑制剂 阿卡波糖(拜糖平) 50 100~300   2~3      

  磺酰脲类的降血糖作用机理可分胰内胰外两部分:

  ⑴胰内刺激β细胞释放胰岛素,证据是:①切胰动物及Ⅰ型病者服此组药无效;②口服磺酰脲类后血浆胰岛素上升;③服药后β细胞中颗粒明显减少,且与胰岛素分泌量成正比;④此组药能刺激β细胞增生。磺酰脲类作用于β细胞膜上受体对K+逸出有抑制作用而加强去极化,从而促进Ca2+经其Ca2+通道而入细胞内,经cAMP激活磷化作用而促进已合成的胰岛素释放(exocytosis)。对胰岛素释放第二时相无作用。

  ⑵胰外强化胰岛素与其受体结合促进糖的利用:实际和临床研究均提示磺酰脲类可改善Ⅱ型糖尿病患者的胰岛素受体及(或受体后缺陷),从而增强靶组织细胞对胰岛素的敏感性。

  类的主要适应证是单用饮食治疗和适当运动锻炼仍不能获得良好控制的Ⅱ型糖尿病患者;或每日胰岛素需要量在30单位以下者;对胰岛素不敏感的患者可试联合类药物。Ⅰ型患者以及合并严重感染,进行大手术或伴有肝肾功能不全的患者均不适用,糖适平对轻度肾功能不全患者可以在密切观察下试用。糖尿病合并妊娠者也不适用。

  某些药物因减弱葡萄糖异生,或降低与血浆蛋白结合和改变其在肝、肾中代谢,可增强的降糖效应,如水杨酸制剂,磺胺药,氨基比林,利血平,β-肾上腺素能阻滞剂等。另一些药物因抑制胰岛素释放或拮抗后者的作用等,可降低的降糖作用。

  在应用药物时,应注意其毒副反应,包括低血糖反应以及消化系统、造血系统、皮肤和其他方面的副反应。饮食不配合,运动过量,药物剂量过大易诱发低血糖反应,尤其多见于老年患者,并可能在停药后仍反复发生低血糖,持续1~2天。消化系统副作用有消化不良,恶心,胆汁郁积黄疸和肝功能损害。造血系统以白细胞减少相对较多见,少数有粒细胞缺乏,再生障碍贫血,血小板减少等。皮肤表现有搔痒和皮疹等过敏性反应。以上副作用虽属少见,一旦发生应认真处理,停药或作相应治疗。

  2.双胍类 临床应用者有苯乙福明(phenformin)和甲福明(metaformin)二种,见表4。由于化学结构的特性,苯乙福明的毒副反应明显大于甲福明,有效剂量和副反应剂量甚接近,常有较明显的消化道症状,如厌食、恶心、呕吐、腹泻等,甚而可发生严重的乳酸性酸中毒,尤其在肝、肾和心、肺功能减退的患者中,故而临床上现已少用,在某些欧洲国家中甚而被禁用。甲福明的副反应明显低于苯乙福明,只要严格掌握其适应证和禁忌证,注意剂量不要过大,发生乳酸性酸中毒的机会极少,仅有胃部不适、厌食、腹泻和皮疹,采用餐后或进餐中间服药可以减轻消化道副反应,因而近年来又重被接受,广泛用于临床获得良好效果。

  双胍类适应证:轻型,尤其是肥胖型Ⅱ型糖尿病,经饮食和运动疗效,效果不满意者;需减肥的患者可列为首选药物;用类药物,效果不理想者,可联用本类药物;Ⅰ患者者在用胰岛素治疗过程中,血糖波动大的患者;对IGT的对象可用以防止其发展成糖尿病。

  禁忌证有:凡Ⅰ型必须用胰岛素治疗者,特别有酮症、重症感染、创伤、高热、手术、妊娠晚期及分娩期。慢性胃肠病、慢性腹泻、消瘦、营养不良等情况者不宜用双胍类;凡有肝肾功能濒于衰竭、心肺功能衰竭、心肌梗塞、失水失血等低血容量性休克、酒精中毒者不宜用此组药物,以免诱发乳酸性酸中毒。

  双胍类的作用机理 对正常人并无降血糖作用,故单独应用不会引起低血糖反应;双胍类对胰岛素分泌并无刺激作用,故不引起高胰岛素血症;促进肌肉等外周组织摄取葡萄糖,加速无氧糖酵解;可能有促进受体后效应和葡萄糖运载体的作用;可能有抑制葡萄糖异生作用和延缓糖在肠道的吸收;在减轻体重的作用。

  3.α-葡糖苷酶抑制剂 主要通过竞争抑制小肠粘膜刷膜内的α-葡糖苷酶,延迟蔗糖。糊精,麦芽糖等多糖分解为单糖并在肠道的吸收,因此主要降低餐后高血糖和缓解高胰岛素血症。本类药物类被应用者为阿卡波糖(acarbose,拜糖平)和miglitol等,目前常用者为拜糖平(见表1)。本药经国内试用适用于轻、中度Ⅱ型糖尿病,可单独应用,在较重度者中可与其他口服药或胰岛素联合使用;在糖耐量异常对象中也可用拜糖平干预处理。临床应用时注意自小剂量开始,如50mg2~3次/d,以后渐增至100mg三次/d,可以减轻副反应;服药时要和第一口食物同时摄入,才能发挥效果。

  本类药物主要副反应为胀气,鼓肠和轻泻,小剂量开始用药可减轻,用药中且可适应。

  原来已有胃肠道疾病和合并妊娠的糖尿病患者不宜应用本药。

  口服药中的胰岛素增敏剂,如troglitazone(CSO 45),国外已有临床报道,对胰岛素抵抗的肥胖型糖耐量减退者可降低胰岛素抵抗和改善糖耐量。剂量为200mg二次/d。

  胰岛素

  胰岛素可防治急性并发症、纠正代谢紊乱、提高抵抗力、防止各种感染、改善营养、促进小儿生长等;如采用胰岛素强化治疗,严格控制高血糖症,对在微血管和大血管基础上发生的多种慢性并发症也有肯定的防治效果,如前述DCCT结果。

  1.适应证 凡Ⅰ型病者尤其是青少年、儿童、消瘦或营养不良者依赖胰岛素为生,一旦停用或中断,势必发生酮症威胁生命,故必须长期终身替补充;但Ⅱ型或LADA患者当饮食及口服降糖药不能控制时,亦须长期补充胰岛素,以期较好控制症状及高血糖等。Ⅱ型患者待β细胞贮备功能渐恢复数月后可逐渐减量、甚而恢复口服药与饮食治疗。采用胰岛素时必须严格控制进食量,以免发生肥胖,甚而对胰岛素产生抵抗性;与营养不良有关的糖尿病,即Ⅲ型;糖尿病伴酮症酸中毒、非酮症性高渗昏迷、乳酸性酸中毒、重症感染、高热及消耗性疾病、急性应激状态如心肌梗塞等;兼有外科病将行大手术前后,即使原用口服药治疗者亦须改用胰岛素(或暂改用),以期防止酮症等并发症;妊娠期糖尿病或糖尿病病人妊娠及分娩前阶段和分娩期以采用适量胰岛素为妥,不宜用降血糖药物;继发性糖尿病,特别是垂体性糖尿病、胰源性糖尿病;糖尿病病人伴严重肝病(如肝硬化、肝炎)、肾脏病伴肾功能衰竭,伴多数慢性并发症者(如眼底及肾脏病变、神经病变、脂肪肝、下肢坏疽等)和其他内分泌病。

  2.胰岛素制剂分类 根据胰岛素作用快慢及长短可分为三类,如表5所示。其中快效者包括正规胰岛素、锌结晶胰岛素、半慢胰岛素锌悬液,三者可经皮下、肌肉或静脉注射;但中效及长效者均不可静脉注射,仅可经皮下或肌肉注射。正规胰岛素(RI)、锌结晶胰岛素(CZI)及珠蛋白胰岛素的pH为3.0~3.8,其余为7.2,故与长效鱼精蛋白锌(PZI)或中效NPH联合应用时由于pH不同混合后必须迅速使用,不可久留。NPH为RI2份及PZI1份的混合剂,为了适应病情需要,可将各种短效制剂如长效或中效制剂配合成各种联合制剂,如将RI或CZI与PZI混合后,由于PZI中多余的鱼精蛋白可吸附一部分RI或CZI,转化为长效或中效类,故RI与PZI之比为1∶1时则其作用近似PZI;如PI与PZI之比为2∶1,则其作用为NPH;如超过2∶1,则其作用类似CZI+NPH。CZI与PZI的混合剂可成任何比例,视病情需要而灵活掌握。CZI可与任何慢或中效胰岛素混合成各种不同比例,但混合后不可久留。此种混合剂仅可给皮下或肌注,不可静脉注射。为了减少过敏反应,近年来已有高纯度的单峰纯制剂和极高纯度的单组分(monocomponent )制剂,胰岛素来源自牛和猪胰岛素,通过半人工合成或遗传工程技术发展为人胰岛素,且已制成pH在7.3左右的中性制剂。目前临床应用的进口胰岛素中,actrapid HM(诺和灵R)即系快效的人胰岛素;protaphane和monotard HM(诺和灵 N)系中效的人胰岛素;mixtard 30 HM(诺和灵30R)系30%短效和70%中效人胰岛素的预混制剂,以免除临时配制的麻烦。

  表4 各种胰岛素作用时间

作用类别 胰岛素类型 注射途径 胰岛素注射后作用时间(h) 注射时间
开始 最强 持续
快(短) 正规胰岛素(Regular insulin,RI) 皮下静脉 ½~1
即刻
2~4
½
6~8
2
餐前1/2h,3~4次/d酮症酸中毒
锌结晶胰岛素(Crystalline zincinsulin,CZI) 皮下静脉 ½~1
即刻
4~6
½
6~8
2
餐前1/2h,3~4次/d酮症酸中毒
半慢胰岛素锌悬液(Semilente insulin) 皮下静脉 即刻 2~6 12~16 餐前1/2h,3~4次/d
中效 慢胰岛素锌悬液(Lente insulin) 皮下 2 6~12 18~24 早餐或加晚餐前1h,1~2次/d
2∶1胰岛素混合剂(正规胰岛素2,鱼精蛋白锌胰岛素1) 皮下 4 12~16 24~36 同上
中性鱼精蛋白锌胰岛素(NPH) 皮下 3~4 8~12 18~24 同上
慢(长) 特慢胰岛素锌悬液(Ultralente insulin) 皮下   16~18 30~36 早餐或晚餐前1h,1次/d
鱼精蛋白锌胰岛素(Protamine Zinc insulin,PZI) 皮下 3~4 14~20 24~36 同上

  在本类药物中优降糖作用快而强,降糖作用约为D-860的500~1000倍,且其刺激胰岛素分泌作用较持续,临床上较易引致低血糖反应,虽停药后仍可断续出现,应引起注意,尤其在老年患者。D-860,达美康,美吡达和糖适平降糖作用较温和,达美康对微血管病变当有一定作用,均适用于老年患者。磺酰脲类药物治疗宜从小剂量开始,于早餐前1/2小时服用,根据血糖,参考尿糖,需要时每周增加剂量一次,可改为每日2次,直至取得效果。在病情较重者也可从每日2次服药开始。

  原来已取得满意结果,数年后又渐趋失效而又无其他原因可以解释者,称为继发治疗失效。可以在原来用药的基础上联合其他类型的口服药,如二甲双胍或(和)拜糖平,或联合小剂量胰岛素治疗,以扬长补短,再次取得疗效。

  注:1.NPH系Neutral Protamine Hagedorn之简称,每100单位胰岛素中有0.3~0.6mg鱼精蛋白及0.016~0.04mg锌。

  2.慢胰岛素锌悬液中含有30%半慢及70%特慢胰岛素锌悬液。

  3.表中时间,仅供参考,因为胰岛素吸收、降解等受许多因素影响。

  3.胰岛素制剂选择及使用原则和治疗方案选择合适的胰岛素制剂时必须密切结合病情考虑,使能迅速而持久地消除血糖过高、糖尿、酮尿等代谢紊乱,避免低血糖反应,促进机体利用糖类,保证营养;使血糖、血浆胰岛素浓度波动于接近生理范围内,即除维持血糖与胰岛素于基础水平外,尚有餐后的高峰值,也不宜有高血糖而过度刺激β细胞而造成高胰岛素血症。一般原则如下:①急需胰岛素治疗者用短效类,如糖尿病中酮症等各种急性并发症、急性感染、大手术前后、分娩前期及分娩期等。Ⅰ型或Ⅱ型重症初治阶段剂量未明时为了摸索剂量和治疗方案,应采用短效类于餐前1/2小时注射,每日3~4次,剂量视病情轻重、尿糖、血糖而定,一般用皮下或肌肉注射法,以模仿餐后胰岛素释放所致的血浆峰值。②可采用长效制剂于早餐前注射或中效剂于晚10时睡前注射(同时进宵夜)以维持血浆胰岛素基础水平并使次晨血糖(黎明现象)较好控制。③为了减少注射次数可改用PZI及RI或NPH与CZI混合剂,每日早晚餐前两次,此种混合剂中短效与长(中)效者的比值可灵活掌握,视血糖、尿糖控制需要而定。在制备混合剂时为了避免鱼精蛋白锌进入RI瓶内,应先抽取RI,然后PZI。④如病情严重伴循环衰竭、皮下吸收不良者或有抗药性需极大剂量时,常使用正规胰岛素或CZI静脉滴注,⑤采用高纯度新制剂时剂量应稍减小30%~30%左右。⑥Ⅰ型中血糖波动大不易控制者或Ⅱ型中伴胰岛素抵抗性者有时可试用与口服药联合治疗。

  4.胰岛素剂量 必须个别化。由于影响剂量的因素非常复杂,因此不能简化为公式计算。影响因素有①进食量;②体力活动、运动,多肌肉运动者可酌减胰岛素需要量;③精神情绪紧张状态使需要量增高;④胰岛素制剂,牛和猪胰岛素较人胰岛素易于产生抗体,有抗体时剂量常须加大;⑤许多药物有协同降血糖作用或拮抗性升糖作用可影响剂量;⑥胰岛素保管情况,夏季高温季节须4~10℃冷藏;⑦各种并发症、如有高热、酮症酸中毒、化脓性感染、各种应激状态时受体亲和力下降,剂量须加大;⑧肥胖及体重,脂肪细胞等受体数与亲和力常与血浆胰岛素成反比,肥胖者较不敏感剂量往往偏大,消瘦者较敏感,剂量偏小;⑨其他内分泌病和妊娠,有腺脑垂体、肾上腺、甲状腺功能亢进者常须增加,妊娠末三个月时也常增加;⑩肝肾功能状态,胰岛素主要在肝肾中灭能降低,当肝肾功能衰竭时,灭能减弱,理论上胰岛素需要量可减少,但有时伴抵抗性而被抵消。

  凡符合胰岛素应用适应证的Ⅰ型和Ⅱ型患者,应在饮食治疗的基础上使用胰岛素。对Ⅱ型糖尿病患者,可先选用中效胰岛素,每天早餐前皮下注射一次,初剂量0.2~0.3U/kg体重,或用速效和中效(1∶2)混合使用或Monotard 30HM予混制剂。根据尿糖和血糖测定结果,每隔5~ 6d参考前1~2d的剂量进行调节,直至取得满意控制。如早晨空腹血糖偏高,可每天注射中效胰岛素二次,早餐前剂量占全日总量的2/3,晚餐前剂量占1/3。也可采用速效和中效(1∶2)的混合剂晚期二次注射。对Ⅰ型糖尿病患者,如仍未能满意控制病情时,可采用强化胰岛素治疗方案:①早餐前注射速效与中效胰岛素,晚餐前注射速效胰岛素,夜宵前注射中效胰岛素。②早、午、晚餐前注射速效胰岛素,夜宵前注射中效胰岛素。③早餐与晚餐前注射速效和长效胰岛素,午餐前注射速效胰岛素,如3Am有高血糖,则可在夜宵前加一次速效胰岛素。

  强化胰岛素治疗或在Ⅱ型中应用胰岛素时均要注意低血糖反应和低血糖后的反应性高血糖(Somogyi现象)。夜间以血糖仪多次监测血糖有助于发现无症状的低血糖反应和高血糖的原因。采用强化治疗须有自我血糖监测及密切观察,以便及时调整饮食和胰岛素剂量,严格控制高血糖,防止发生低血糖,以免因剂量过大发生肥胖。

  胰岛素泵应用可调程序微型电子计算机控制速效胰岛素皮下输注,模拟胰岛素持续基础分泌和进食时的脉冲式释放,均可通过设置计算机程序来控制,使血糖较强化治疗更接近生理水平,对某些Ⅰ型患者可以使用。由于微型计算机的工艺以及专用的胰岛素制剂有待改进,在国内尚未广泛应用。

  晚近,又有胰岛素注射笔进入临床应用,匹配专用的胰岛素制剂,定量正确,注射方便,对老年患者和视力差的患者尤为方便。

  5.胰岛素反应 有全身及局部反应两类。全身反应有:

  ⑴低血糖反应:最常见。多见于Ⅰ型中脆性型或Ⅱ型中重型,特别是消瘦者。一般由于体力活动运动太多,偶或饮食太少、减量、失时或剂量过大。症状有饥饿感、头晕、软弱、出汗、出悸,甚而出现神经症状,如定向失常、烦躁不安、语无伦次、哭笑无常,有时可更严重,甚而昏厥、抽搦、状似癫痫,昏迷不醒,以致死亡。治程中应教会病人熟知此反应而随时提高警惕,及早摄食糕饼糖食或糖水以缓解,较重者应立即静脉注射50%葡萄糖40ml以上,继以静脉滴注10%葡萄糖水直至清醒状态;有时可先注胰高血糖素,每次皮下或肌肉1mg,如低血糖反应历时较久而严重者还可采用氢化可的松,每次100~300mg于5%~10%葡萄糖水中静滴。当低血糖反应恢复后必须谨慎估计下次剂量,分析病情,以防再发。在多次低血糖症后由于刺激胰岛α细胞及肾上腺可发生反应性高血糖(Somogyi效应),由此常导致脆性型,必须尽量避免。

  ⑵过敏反应:少数病人有过敏反应,如荨麻疹、血管神经性水肿、紫癜,极个别有过敏性休克。此种反应大致由于制剂中有杂质所致。轻者可治以抗组胺类药物,重者须调换高纯度制剂如单组分人胰岛素,由于其氨基酸序列与内源性胰岛素相同,且所含杂质极少,引起过敏极罕见,或可改用口服药。必需时还可采用小剂量多镒胰岛素皮下注射脱敏处理。

  ⑶胰岛素性水肿:糖尿病未控制前常有失水失钠,细胞中葡萄糖减少,控制后4~6日可发生水钠滞留而水肿,可能与胰岛素促进肾小管回吸收钠有关,称为胰岛素水肿。

  ⑷屈光失常:胰岛素治程中有时病人感视力模糊,由于治疗时血糖迅速下降,影响晶状体及玻璃体内渗透压,使晶状体内水分逸出而屈光率下降,发生远视。但此属暂时性变化,一般随血糖浓度恢复正常而迅速消失,不致发生永久性改变。此种屈光突变多见于血糖波动较大的幼年型病者。

  局部反应有:①注射局部皮肤红肿、发热及皮下有小结发生,多见于NPH或PZI初治期数周内,由于含有蛋白质等杂质所致,改变注意部位后可自行消失,不影响疗效。②皮下脂肪萎缩或增生,脂肪萎缩成凹陷性皮脂缺失,多见于女青年及小儿大腿、腹壁等注射部位;皮下组织增生成硬块,多见于男性臀部等注射部位,有时呈麻木刺痛,可影响吸收,须更换注射部位而保证治疗。

  6.胰岛素抗药性 很少数病者有胰岛素抗药性,每日胰岛素需要量超过200U,历时48小时以上,同时无酮症酸中毒及其他内分泌病引起的继发性糖尿病者称为胰岛素抗药性。此组不包括肥胖、感染、肝病、血色病、白血病、类风湿性关节炎、脂肪萎缩性糖尿病等所致的抗药性。据近年来多方面研究,大多认为此种抗药性属胰岛素免疫反应,由于注射胰岛素后血液中产生抗胰岛素抗体,一般属IgG类,尤以牛胰岛素易于产生。因而,此处的胰岛素抗药性不要与病理生理中的胰岛素抵抗相混淆。

  处理方案:①改用单组分人胰岛素可明显减少抗体产生,缓解抗药性;②试改用口服抗糖尿病药物及其相互的联合;③在抗体浓度明显增高的患者,必要时可试服强的松,30mg~40mg/d,分3次服,大多也可于1~2周内使胰岛素剂量明显减少,见效后渐减,停强的松。治程中,须密切观察病情和血糖,以免在抗药性消退时发生反复严重的低血糖症。

  胰腺部分移植及胰岛移植的研究已开始多年,前者国外开展较多,已试用于临床而初见成效;后者国外动物实验较多成就,国内已试用于临床,但每例约需8~10个活胎儿胰脏,大都仅能减少胰岛素注射量,长期疗效,尚待观察,排异反应等问题尚待解决。

  临床选用药物原则

  临床选用抗糖尿病药物要合理。Ⅰ型糖尿病患者于确诊后应立即应用以胰岛素为主的治疗,同时予以饮食疗法,口服药仅作辅助治疗。Ⅱ型患者于确诊后,如无急性感染,大手术前,应先予以饮食治疗,特别在超重或肥胖患者。在病情允许下尚应鼓励开展体育活动。经过1个月的观察和复查,如血糖仍未达到控制目标时,才考虑加用抗糖尿病口服药,必要时胰岛素。

  早期轻、中度Ⅱ型患者,临床少有或无症状,常伴肥胖,一般仅有餐后高血糖或空腹高血糖。这类患者胰岛素分泌功能尚无障碍或障碍轻微,主要是呈现胰岛素抵抗,首选药物宜为甲福明或阿卡波糖。

  中度患者除胰岛素抵抗外,已有一定的胰岛素分泌障碍,空腹血糖常超过10mmol/L,足量甲福明或(和)阿卡波糖不能满意控制高血糖时,可以联合应用磺酰脲类药中的一种。

  重度患者已有明显的胰岛素分泌障碍,常伴有消瘦,葡萄糖刺激后的胰岛素或C-肽反应性低或无,尽量的磺酰脲类和双胍类或阿卡波糖的联用,仍不能使血糖控制达标时,需在口服药基础上加用小剂量(12~20U/d)中效胰岛素睡前或早餐前。

  在控制高血糖时,虽应避免出现高胰岛素血症,然而当口服药不能达到控制目标时,应以消除高血糖症的毒性作用为重,及时应用胰岛素,以免延误病情。

  糖尿病控制标准

  症状好转,体重恢复至标准上的5%以内,劳动力恢复正常,要求化验等指标达到理想控制见表6。

  表5 糖尿病控制标准

  理想控制 较好控制 控制差
1.血浆葡萄糖(真糖法)
空腹(mmol/L) <6.0 6.0~7.8 >7.8
餐后2h(mmol/L) <8.0 8.0~10.0 >10
2.HbAic(%) <7.0 7.0~9.0 >9.0
3.血脂
总胆固醇(mmol/L) <5.2 <6.0 >6.0
HDL-Ch(mmol/L) >1.1 <1.1 <0.9
甘油三酯(mmol/L) <1.3 <1.7 >1.7
4.血压kPa(mmHg) <18.7/12.0(<140/90) <21.3/12.7(<160/95) <21.3/12.7(>160/95)
5.BM1(kg/m2 男<25 男<27 男>27
  女<24 女<26 女>26

  注:国内饮食条件下血胆固醇正常范围110~200,高限230mg/dl

  血甘油三酯正常范围20~110,高限130mg/dl

  从旧单位转化为法定单位:葡萄糖(mg/dl)/18.02,得mmol/L数;胆固醇(mg/dl)/38.67,得mmol/L数;甘油三酯(mg/dl)/88.54,得mmol/L数

  (五)慢性并发症防治原则 此系临床上重要而复杂问题,重点将处理原则概述如下:

  1.心血管病变 除严格控制糖尿病且必须长期坚持贯彻外,应及早处理各种心血管问题。高血压颇常见,采用药物时应注意有否影响糖、脂肪、钾、钙、钠等代谢,如失钾性利尿剂(噻嗪类)和钙离子通道阻滞剂可减少钾和钙离子进入β细胞而抑制胰岛素释放,以致血糖升高;保钾利尿剂和血管紧张素转换酶抑制剂(ACE)可抑制醛固酮分泌而排钾减少,在肾功能不全伴高血压者易发生血钾过高而影响心功能,有时可引起严重后果;β肾上腺素能阻滞剂不论选择性或非选择性者均可抑制低血糖症症状、提高血甘油三酯、降低HDL2-ch,非选择性者还可延迟低血糖症恢复;不少降压药还可引起体位性低血压、阳瘘,有此类并发症者尤须注意避免。有急性心肌梗塞、心力衰竭或脑血管意外者易诱发酮症,应采用短(快)效类胰岛素一日分次注射,剂量宜偏小,以免发生低血糖症时再诱发心肌梗塞,但酮症也可诱发上述心脑肾并发症,必须注意。近年来还发现糖尿病性心肌病在严重心力衰竭及心律不齐发生前仅有T波低平倒置,应及早严格控制糖尿病和高血压,应用辅酶Q10和第二代钙离子通道阻滞剂等,1-肉碱可改善心肌功能,也可试用。

  2.肾脏病变 及早控制糖尿病,早期病变可以逆转。对于肾脏病变早期阶段,微量白蛋白尿期,不论有无高血压、使用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)第一代或第二代药物均可使尿白蛋白排泄量减少,根据血压,卡托普利(captopril)12.5~25mg,2~3次/d或依那普利(enalapril)5mg,1~2次/d不等。除尿白蛋白外,尿转铁蛋白和尿内皮素排泄量均有明显降低,这主要由于ACEI对肾小单位的循环有独特的作用,扩张出球小动脉甚于入球小动脉,以致减低小球内压力,减少蛋白滤出。目前ACEI已广泛应用于早期甚而肾功能正常的大量白蛋白尿的糖尿病肾脏病变的患者,尤其在前者获得满意的效果。必须同时严格控制高血压也有利于控制肾病。宜摄入低蛋白饮食在晚期肾功能衰竭时应采用透析疗法,以腹膜透析较安全,终末期可作肾移植。

  3.神经病变 早期控制糖尿病运动神经传导速度减慢者可逆转恢复正常,但感觉神经疗效较差。以往试用维生素B族,B12、B6、B1、B2、NAA等疗效可疑。有神经痛者可试用卡马西平(carbamazepine,tegratol)每片0.2g,3次/d,可暂时止痛。也可用阿米替林(amitriptyline )每晚30~50mg可有效,氟奋乃静(fluphenazine)0.5~2.0mg,2~3次/d,可与阿米替林合用。近年来还试用肌醇片,2g/d分2次口服,或用醛糖还原酶抑制剂(aldose reductase inhibitor)索比尼尔(sorbinil),托瑞司他(tolrestat),statil等,或用甲基维生素B12(methylcobalamine)治疗取得疗效,后二者尚在研究中。我院治糖尿病病人慢性腹泻,采用针刺肺、脾、肾、胰俞、太溪、公孙并灸天枢与足三里而获良效。近国外也有用地西泮治肌痉挛、米帕明(imipramine)每晚50~100mg治疼痛,还可与氟奋乃静合用。

  4.视网膜病变 基本治疗为及早控制糖尿病。出血时及有渗出者可试用氯贝特(clofibrate,atromids),2g/d,约有43.5%视力好转,15%胆固醇下降。有血小板凝聚者可试以阿司匹林,但疗效可疑。近年亦有试用醛糖还原酶抑制剂治白内障及眼底病变而获效者。除药物治疗外,近年来尚有光凝疗法(photocoagulation),采用激光烧灼糖尿病性微血管瘤,使视网膜出血者止血,玻璃体中新生血管破坏,消除视网膜水肿及毛细血管中微栓塞发生,从而减少出血及胶质纤维增生。激光疗法可分灶性及广泛性两种,视病情需要而选择。为了去除玻璃体中血块、纤维蛋白及膜形成,可采用玻璃体切除术(vitrectomy)或分离术(vitreolysis)。

  5.足溃疡 主要由下肢神经病变和血管病变加以局部受压甚而损伤所致。与其他慢性并发症一样预防重于治疗。患者要注意保护双足,每日以50°~60℃温水洗脚,用软毛巾吸干趾缝间水份,防止发生嵌甲,如有胼胝及时处理以免局部受压,损伤,继发感染。袜子要软而无破损或补钉,鞋子要宽松,穿鞋前要检查鞋内有无尖硬的异物等。也可采用特制鞋垫使局部突出部位减少受压。必要时采用抗生素、扩血管药和活血化瘀等疗法,溃疡局部可修剪坏死组织,敷以去瘀生新的药物,尽量不截肢。

  (六)糖尿病人妊娠处理 妊娠与糖尿病相互影响,糖尿病者妊娠后期,往往病情加重。自第二三月起胰岛素需要量渐增加。早期多小产、流产,晚期多羊水、妊娠毒血症增多可5倍于无糖尿病者(约25%),多巨婴、难产、死胎、新生儿死亡,特别有微血管病变及肾病变者更严重。因此糖尿病不论有无症状,妊娠时应予特别严密观察,加强饮食控制,可予以高蛋白饮食,糖类不少于250g,在妊娠期允许孕妇体重正常增长,患者均应采用胰岛素治疗,原来用口服药者也应改为胰岛素。通常选用速效和中效制剂,控制餐前血糖在5.6mmol/L(100mg/dl)以下,尽量防止低血糖反应。整个妊娠过程中应密切监测血糖和调节胰岛素用量。在妊娠32~36周时宜住院处理和待产,最妥当的生产期为妊娠第36~37周,一般病者第35周后应入院待产,有难产史、脆性型糖尿病者或已有微血管病变并发症者应在第28周入院。分娩时应给足量胰岛素以防酮症,也需给葡萄糖静滴以防低血糖反应。剖腹产时应静滴5%葡萄糖盐水并给相当于妊娠前胰岛素量。有高血压、肾脏、视网膜病变者或糖尿病已20年以上者,或病人已35岁以上者不宜妊娠。

  (七)手术前后糖尿病治疗 糖尿病治疗常受外科疾病、手术治疗及麻醉的影响。如疾病轻微、手术较小,采用局麻、脊髓麻醉或针麻,则影响较少,特别是术后能进食者则糖尿病原来治疗方案可不必改变,仅需加强严密观察。如手术时需全身麻醉、病情重、手术大、时间长,术后不能进食者则可根据外科病情、手术治疗的迫切性及糖尿病严重性分别处理。可分下列两组概述:

  1.非急诊大手术 术前糖尿病者应有充分准备,查明各种并发症及伴随症。做好控制糖尿病、纠正酸碱及电解质平衡紊乱,改善一般营养条件,并于术前二三日给糖250g以上使肝糖原储藏充沛。于术前一日减少胰岛素约一半,用口服药者改用胰岛素,如以甲苯磺丁脲为例,每g用8U左右胰岛素替代。

  于手术日清晨起用速效胰岛素,剂量自一日量的1/4~1/2开始,术后给一日量的1/2~2/3,并同时静滴10%葡萄糖水,约1~2ml/min,手术日禁食者约需滴注10%葡萄糖水约2500ml。术后第4~6小时监测血糖后酌情给胰岛素。补液量须视病员具体情况而定,并须注意电解质和酸碱平衡和血酮。补充钾盐和NaHCO3时宜谨慎。

  术后次晨起再按病情给快效胰岛素及补液,随访血糖、血酮,使血糖维持在200mg/dl左右,如血糖在200mg/dl以上,每增高50mg/dl可酌给10U,每6~8小时一次,有酸中毒者受体较不敏感,有时需加大剂量。如有循环衰竭、皮下吸收不良者可给静滴法,一般酮症病例每h5~6U(即每kg体重每h0.1U)已可控制,有时每h仅需3U。为防止感染,最好不导尿,手术后2~3日应尽量争取早进流汁等饮食,及早过渡到平时糖尿病治疗方案。

  2.急诊大手术 应首先考虑具体病情,分析手术迫切性与糖尿病酮症酸中毒等严重性,对比轻重缓急而采取措施。如手术能稍缓数小时者最好先控制酸中毒与休克,但手术急需进行(如大出血、呼吸道梗塞)且过去胰岛素需要量不明者,则于取血查糖、酮、pH或CO2结合力、钠、钾、氯、非蛋白氮等后迅速给胰岛素加入葡萄糖水口静滴,约每2~3g糖用1U正规胰岛素,每小时约给6U,并每4~6小时随访尿糖、尿酮及血糖、血酮与CO2结合力等,以便决定治疗方案。血糖过高者可单用盐水,低于250mg/dl者给5%葡萄糖水。有乳酸性酸中毒者不用乳酸钠,仅用NaHCO3液。麻醉不用乙醚、环丙烷、甲氧氟烷、氯仿等,以氟烷(halothane)等为宜;如能局麻、脊髓麻醉及针麻者,则对糖代谢的影响较小。

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