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小儿X-连锁高免疫球蛋白M血症(小儿IgM增多伴免疫球蛋白缺陷病,小儿IgM增高综合征,小儿X-连锁高IgM血症,小儿伴高IgM性联免疫缺陷,小儿丙种球蛋白缺乏症,小儿高IgM血症,小儿免疫缺陷伴高IgM血症)

小儿X-连锁高免疫球蛋白M血症病因

  (一)发病原因

  很长一段时间里,人们认为HIM是B细胞内源性缺陷导致的免疫球蛋白转换障碍,直到1983年才认识到T细胞缺陷,不能向B细胞提供有效的辅助信息与HIM的发病有密切关系。1991年使用单克隆技术,发现XHIM是T细胞不能表达CD40L所致。CD40L,基因位于Xq26.3~27,长13kb,由5个外显子和参插其间的4个内含子组成,其表达产物CD40配体(CD40L)属肿瘤坏死因子(TNF)超家族的Ⅱ型跨膜蛋白,主要以三倍体形式表达在活化的CD4+T细胞上。

  CD40L基因突变的数据库已建立,在75个突变中,42个为编码区单个核苷酸置换(大多为错义突变),导致氨基酸置换和过早转录终止。其他突变类型有插入、大片基因缺失和非框架缺失。突变热点主要集中在第5号外显子。上海第二医科大学新华医院最近在国内发现1例XHIM的CD40L基因点突变。

  (二)发病机制

  CD40L与B细胞上CD40结合是产生记忆B细胞,组成生发中心的关键信号,并促进IgM类别转化为IgG、IgA或IgE。T细胞通过CD40L与巨噬细胞和树突状细胞CD40结合,可诱导其分泌IL-12,形成对细胞内微生物的免疫应答。

  CD40L基因突变的结果改变了CD40L蛋白的晶体结构,使其与CD40分子结合位点不能有效暴露,或增强该区的厌水性,从而不能与CD40分子结合,导致T细胞依赖抗原的再次免疫应答障碍。因此,患者易发生细菌、卡氏肺囊虫和隐孢子虫感染。

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