白血病病因尚不完全清楚，目前研究表明可能与生物因素、物理因素、化学因素、遗传因素和其他血液病等有关。
白血病的发生可能是多步骤的，目前认为至少有两类分子事件共同参与发病。
其一，各种原因所致的造血细胞内一些基因突变，激活某种信号通路，导致克隆性异常造血细胞生成，此类细胞获得增殖和（或）生存优势，多有凋亡受阻；
其二，一些遗传学改变，可能会涉及某些转录因子，导致造血细胞分化阻滞或分化紊乱。
病毒感染机体后，成人T细胞白血病/淋巴瘤（ATL）可由人类T淋巴细胞病毒I型所致。作为内源性病毒潜伏在宿主细胞内，在某些因素作用下，被激活而诱发白血病；或作为外源性病毒传播感染，直接致病。
部分免疫功能异常者，如某些自身免疫性疾病患者患白血病风险较高。
主要是X射线、γ射线等电离辐射。研究表明，大面积和大剂量照射可使骨髓抑制和机体免疫力下降，DNA突变、断裂和重组，导致白血病的发生。
多年接触苯及含有苯的有机溶剂可致白血病。乙双吗啉是乙亚胺的衍生物，有致染色体畸变和致白血病的作用。此外，某些抗肿瘤药（如烷化剂等）也可导致白血病。
有白血病家族史，患病风险可能会增加。家族性白血病占白血病的0.7%，有唐氏综合征、先天性再生障碍性贫血、侏儒面容毛细血管扩张（Bloom综合征）、共济失调-毛细血管扩张症、先天性免疫球蛋白缺乏症等遗传疾病患者，白血病发病率较高。
某些血液病最终可能发展为白血病，如：骨髓增生异常综合征、慢性骨髓增值性肿瘤、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等。
有吸烟、酗酒、吸毒、不规律作息等不良生活习惯者容易诱发。
其他癌症患者进行化疗和放疗时，也容易导致白血病的发病率增加。
