(一)发病原因
现已明确，糖尿病肾病的发生、发展是多种因素缩合作用所致。糖代谢紊乱，肾血流动力学异常，多种活性细胞因子以及遗传因素等在本病的发生中均有重要作用。
(二)发病机制
1.发病机制
(1)遗传：长期以来，人们在注意到血糖长期失控易并发肾脏病变等各种慢性并发症的同时亦发现以下一些事实，提示可能存在着遗传因素的影响。
尽管40%～50%的IDDM患者最终可发生明显的临床肾病，但仍有半数以上的患者不管血糖控制如何终身不发生肾病，这种异质性不能用代谢调节的差异来解释。IDDM新病例年发病率在病程20年左右达到最高峰，而病程30年后呈急剧下降态势。
DN的发生和发展与病程及代谢控制程度缺乏一致性。部分糖尿病病人尽管长期血糖失控从不会发生肾病，而约5%的糖尿病病人在发病短期尽管血糖控制良好，却发生严重的DN。
①ACE基因遗传多态与DN：已经明确血管紧张素I转换酶(ACE)基因第16内含子上一段287bp插入/缺失(I/D)多态与冠心病发病有关，基因型DD是冠心病心肌梗死的独立风险因子。近年少数研究开始注意ACE基因I/D多态与DN等微血管病变的关系。已经证实ACE基因I/D多态变化可通过影响血管紧张素Ⅱ和血管舒张肽缓激肽而影响系统性和肾内的血管舒缩及血流动力学改变，这可能增加肾灌注压及GFR，从而促使肾病的发生。
②红细胞膜Na+/Li+逆转运(SLC)活性：红细胞膜上SLC活性增高是原发性高血压遗传易感性的标志。不少研究报道，DN患者红细胞膜上SLC活性明显高于不伴肾病的糖尿病患者。Carr等报道IDDM患者于出现肾病以前即发现细胞膜SLC活性增高，还发现SLC活性增高者的肾小球滤过率明显升高，而肾病早期表现为肾小球滤过率增高。故红细胞SLC是早期检测NIDDM患者并发肾病的一个有用指标。
③N-乙酰转移酶(NAT2)基因：硫酸肝素蛋白多糖(HS-PG)系肾小球毛细血管基底膜、系膜及血管壁葡萄胺聚糖的主要成分，在维护其结构完整性上起重要作用。NAT2是HS-PG硫酸化的关键酶。NAT2有遗传多态现象，有的对高血糖的反应敏感，活性易受抑制，从而抑制HS-PG的合成，影响肾小球基膜的完整性，易出现蛋白尿。另一些NAT2基因表达的NAT2不易受高血糖等因素的影响，因而不易出现蛋白尿。有报道NAT2基因的点突变可引起乙酰化过程变慢，与IDDM患者的微量白蛋白尿有关联。
④醛糖还原酶基因：高血糖导致多元醇活性通路上的第1个关键酶为醛糖还原酶(AR)。在相同高血糖条件下，伴高AR活性的糖尿病患者对包括DN在内的慢性并发症易感。Hamado等报道糖尿病患者红细胞内AR活性变异很大。短期内发生糖尿病微血管并发症的糖尿病患者红细胞内AR活性明显高于病程>25年却不伴明显糖尿病并发症的患者。AR基因表达水平可部分地影响多元醇产物的生成速率。故推测因AR基因异常而造成AR活性差异可能与DN等微血管病变的发生有一定联系。
⑤其他遗传因素：除以上一些遗传因素或基因以外，学者们尚对其他一些遗传因素进行了探索。Ronningen研究114例病程大于15年的IDDM患者的HLA-DR、-DQ基因和胰岛素基因，并未发现微量白蛋白尿与HLAⅡ类抗原基因区有任何关联，亦未见到与胰岛素基因多态有关。个别研究报道了胶原(collagen)IVla基因HindⅢ酶切多态与NIDDM伴发肾病菌和视网膜并发症有一定关联。Mimura在NIDDM中研究红细胞Na+/K+-ATPase活力与DN的关系，
发现伴微量白蛋白尿组的红细胞Na+/K+-ATPase显著低于未合并微量白蛋白尿组。近年有人在5例糖尿病伴有肌萎缩、肾病或慢性肾衰患者中发现有线粒体基因5778bp的缺失，并认为这可能是因机体有关组织氧化磷酸化障碍所造成。
DN的遗传机制并未最后阐明，学者们从各个角度以及从肾脏病变病理生理过程的各个可能环节进行研究，发现了一些遗传因素，因为糖尿病就其绝大多数而言是多基因、多因子疾病，故其肾脏病变的遗传问题亦可能是多基因、多因素综合影响的结果。寻找出主要的影响基因、发现遗传易感性并加以早期干预才能进一步改善糖尿病的预后。
(2)生化代谢紊乱：
①多元醇途径：近20年来大量的研究证明糖代谢的多元醇途径激活是糖尿病慢性并发症的重要发病机制之一。醛糖还原酶(AR)和山梨醇脱氢酶组成多元醇的代谢途径，在此通路中，AR以NADPH作为辅酶，将葡萄糖还原为糖醇-山梨醇，再经山梨醇脱氢酶作用将其氧化
。 AR是多元醇通路中的主要限速酶，AR广泛存在于多种组织和细胞(如肝脏、视网膜、晶体及肾上腺等)，肾脏多种组织细胞如肾小球基膜、系膜细胞、上皮细胞及足细胞等亦拥有丰富的AR。体内通过NADPH/NADP+比例和周围葡萄糖浓度调节，控制AR活性而影响山梨醇和果糖的产生速度。AR催化反应时需要NADPH提供氢，NADP+对AR活性有抑制作用，高血糖时，NADPH增高>NADP+，AR活性增加。正常情况下，血糖正常时，AR与己糖激酶竞争葡萄糖的代谢，因己糖激酶对葡萄糖的亲和力(Km=0.1mmol/L)远高于AR(Km=70mmol/L)，AR活性抑制，山梨醇生成很少，葡萄糖主要经糖酵解通路代谢。糖尿病高血糖时，己糖激酶趋于饱和，AR活性升高致山梨醇生成增多。糖尿病易损害组织(如晶体、神经、视网膜和肾脏等)的一个共同特点就是其细胞内葡萄糖水平不受胰岛素调控，在高血糖时，这些组织细胞内葡萄糖浓度与血糖水平相平行，高血糖致AR活性增高，多元醇代谢通路活化。
多元醇通路活化通过多种机制加速糖尿病慢性并发症的发生：①组织细胞内山梨醇浓度增加，山梨醇是一极性很强的化合物，不能自由进出细胞，于是造成它在细胞内堆积，一方面造成细胞渗透性水肿，另一方面破坏细胞结构和功能的完整性，肌醇摄取减少，丢失增加，从而影响磷脂酰肌醇的代谢，肌醇二磷酸转变成三磷酸肌醇不足，致Na+/K+-ATPase活性下降，进一步加重细胞代谢和功能的损害，产生病变。②山梨醇途径活化，NADPH消耗增加，体内还原型谷胱甘肽的生成亦需NADPH提供氢，AR与谷胱甘肽还原酶竞争利用NADPH，一旦NADPH不能满足需要，还原型谷胱甘肽生成减少，细胞内氧化还原失平衡，机体抗氧化能力降低，自由基清除减少，损害组织和细胞功能;③细胞内增多的山梨醇在山梨醇脱氢酶作用下进一步还原为果糖，组织蛋白果糖化增加危害其功能。动物实验报道糖尿病动物肾组织ARmRNA表达增加，山梨醇含量明显高于对照组，肌醇减少和Na+/K+-ATPase活性下降，而AR抑制药可预防和纠正上述变化。有作者应用AR抑制药——Sorbinil治STZ糖尿病大鼠可明显降低尿蛋白排泄，防止或减轻GBM增厚。目前多数学者认为多元醇通路活化在DN的发生发展中起着相当重要的作用，早期应用AR抑制药对糖尿病慢性并发症有一定的防治作用，一旦并发症已经发生，组织细胞常已发生不可逆损害，则效果不佳。国内有学者报道一些中药，如槲皮素及水飞蓟宾等亦可抑制AR。
②蛋白质非酶糖化：葡萄糖分子和蛋白质的非酶促糖化反应已被人们普遍认识，它在糖尿病多种慢性并发症的病因学方面起相当重要的作用。蛋白质非酶促糖化系糖类(主要为葡萄糖，其他尚有果糖、半乳糖及丙糖等)、醛基与各种蛋白质N端游离氨基酸或赖氨酸残基的ε-氨基团间的亲核添加聚合过程，亦称添加反应或Maillard反应。葡萄糖分子先与蛋白质氨基酸形成不稳定的糖化产物(Schiff反应)，其形成速率(K1)=离解速率(K-1)，几小时就可达到平衡。在早期，蛋白质非酶促糖化量随血糖升高及蛋白质和葡萄糖接触时间的延长而增加，血糖恢复正常时可逆转，但在持续高血糖情况下，早期糖化产物进一步经过缓慢的化学结构重排(一般数周)，形成一种比较稳定的糖-蛋白质产物，即Amadori产物(酮胺化合物)，Amadori产物也是可逆平衡的，一般经过4周达平衡。所形成的Amadori产物大部分再经过脱水和分子重排，形成复杂和生理转损率低的大分子糖化终末产物(advanced glycation and products AGEs)而堆积在半衰期长的蛋白质(如胶原蛋白、晶体蛋白及弹性蛋白等)及血管壁上，并随着时间的延长而累积，此时即使有效地纠正高血糖，被糖化的蛋白质亦不能恢复正常。
蛋白质非酶促糖化导致蛋白质理化性质、功能及结构改变，通过多种途径促进糖尿病慢性并发症发生。①蛋白质调节功能改变：如血红蛋白糖化后，致其与2，3-二磷酸甘油结合力下降、氧离曲线左移、组织缺氧、微血管扩张;抗凝血酶Ⅲ糖化后，其抗凝作用降低，致血液呈高凝状态，AR糖化后，其活性增加，参与多元醇途径的活化;低密度脂蛋白(LDL)糖化后，与其受体的亲和力下降，LDL清除减少，致血浆中LDL浓度升高，渗入血管壁，经巨噬细胞清道夫途径清除增加，形成泡沫细胞，促进血管并发症发生。②血管外半衰期长的不可溶性基质蛋白(如血管基质、肾小球基膜、神经髓鞘、晶体蛋白及皮肤胶原蛋白等)可通过AGEs相互交联，交联后的蛋白质对蛋白水解酶的降解作用抵抗，清除减少，这可能与血管壁增厚、弹性降低及GBM增厚有关;交联后基膜本身三维结构变形，分子间的交联度明显减少约40%，膜中裂孔增大，通透性增加，蛋白质滤出增加。此外，糖化的蛋白质与基膜中重要的阴离子蛋白聚糖成分硫酸乙酰肝素的亲和力降低，清除增加，一方面损伤基膜的电荷屏障，同时丧失抑制基膜及系膜增生的作用而致基膜及系膜增生，最终血管腔闭塞和系膜区扩张。③糖化后的血管基质蛋白可通过AGEs捕获渗出血管外的可溶性血浆蛋白，如富含胆固醇的LDL捕获增加，致LDL在局部堆积，促进动脉硬化;捕获免疫球蛋白，如IgG和白蛋白等增加可引致毛细血管基膜进行性增厚和血管闭塞。④AGEs与特异性AGEs受体结合，引起细胞因子如白细胞介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子(TNF)释放增加，这些细胞因子进一步刺激附近间皮细胞合成和释放胶原酶及其他细胞外蛋白水解酶，使AGE-蛋白质降解清除，但在长期高血糖状态下，AGEs在基质蛋白质上不断堆积，单核巨噬细胞、肾小球系膜细胞及内皮细胞膜上AGEs特异性受体不断与AGEs结合而释放大量的细胞因子如IL-1和TNF等，在局部引起一系列代谢变化，如IL-1可使成纤维细胞、平滑肌细胞、系膜细胞及内皮细胞增殖，增加肾小球胶原蛋白合成;TNF与胰岛素有协同促生长作用，并增加靶细胞对其他生长因子的反应性和刺激血小板释放血小板衍生的生长因子等。上述细胞因子尚可损伤内皮细胞及促进多阴离子蛋白多糖降解，致血管壁通透性增加。⑤最后蛋白质非酶糖化尚可促进自由基产生增加，参与糖尿病氧化应激，此亦加速慢性并发症发生。
蛋白质非酶促糖化通过多种途径促进糖尿病慢性并发症发生发展，因此良好的血糖控制或应用一些化合物阻断非酶促糖化过程则可逆转上述病理过程。最近研究发现氨基胍为一无毒亲核肼类化合物，可竞争性抑制AGEs形成，同时亦进一步证实蛋白质非酶促糖化在DN发生发展中起重要作用。
③脂质代谢紊乱：糖尿病患者除主要表现为糖代谢紊乱外，常存在脂质代谢的异常，血胆固醇、TG、LDL及APOB升高，HDL和APOA1水平降低或正常。伴DN时，上述变化更加明显。脂质代谢异常可损害肾脏，促进肾小球硬化发生发展。
血脂异常损伤肾脏，促进肾小球硬化的可能机制一般认为如下：①肾小球脂质沉着，渗入肾小球的单核细胞和巨噬细胞吞噬脂质增加，变成泡沫细胞;②肾组织胆固醇及胆固醇酯含量绝对增加;③肾内脂肪酸结构改变(必需脂肪酸相对缺乏)，致肾内缩血管活性物质释放增加，升高肾小球毛细血管内压;④高脂血症增加血浆黏度和红细胞刚性，改变肾小球血液流变学;⑤最近有关富含胆固醇LDL，尤其是氧化修饰(Ox-LDL)和糖化LDL，在肾小球硬化中的作用受到很大重视。经氧化和糖化修饰的LDL，其代谢途径发生改变，它似与APOB/APOE受体结合能降低，血浆中LDL清除降解随之减少，致LDL血浓度升高，结果经单核细胞和巨噬细胞等清道夫途径清除增加。实验报道肾小球系膜细胞有LDL、Ox-LDL及糖化LDL受体表达，而且系膜细胞对Ox-LDL及糖化LDL的摄取强于LDL。LDL不仅刺激系膜细胞增殖，同时刺激系膜细胞产生胞外基质及单核细胞趋化因子，直接招致单核巨噬细胞浸润，通过清道夫途径吞噬LDL、Ox-LDL及糖化LDL等后变成泡沫细胞，并释放多种细胞因子和生长因子，如血小板衍生的生长因子CPDGF、IL-1及转化生长因子(TGF-β)等，促进系膜细胞进一步增殖和合成基质，参与肾小球硬化。糖尿病患者除LDL增高，常伴有Ox-LDL和糖化LDL水平增加。⑥此外，有报道血糖控制不佳或伴白蛋白尿的IDDM患者，血LP(α)常增高，LP(α)是一大分子糖蛋白，与纤维蛋白溶酶有相似的同源性，能与纤维蛋白溶酶竞争结合纤维蛋白和纤维蛋白原，从而抑制纤溶酶活性，导致凝血和血栓形成。糖尿病患者通过良好的血糖控制可明显改善脂质代谢异常或使其恢复正常。
(3)肾小球血流动力学改变：
①肾小球血流动力学改变对肾病发生发展的影响：糖尿病患者早期肾小球滤过率(GFR)显著升高，尤其是新诊断的IDDM患者其GFR可较正常人增高25%～40%;在新诊断的NIDDM患者中亦可见相似现象。近年来大量的动物实验证实应用血管紧张素转换酶(ACE)抑制药，降低肾小球内高压，改善肾小球血流动力学可明显防止糖尿病肾小球硬化，有力提示了肾小球血流动力学改变对DN的发生发展具有重要作用，甚至可能是DN的始发因素。现一般认为持续肾小球高滤过，尤其是持续肾小球内高压，主要通过以下两方面对肾小球产生损害作用：①持续肾小球高滤过和肾小球内高压可损害肾小球毛细血管内皮细胞，致滤过膜通透性增加，血浆大分子物质渗出系膜区增加，而且糖尿病时系膜细胞清除大分子物质的能力降低，致系膜区阻塞。另外，大分子物质在系膜区积聚过多可刺激系膜细胞增殖，促进系膜基质产生增加，以致系膜区扩大，加速肾小球硬化。②持续肾小球毛细血管内高压可刺激肾小球滤过膜上皮细胞胶原蛋白合成增加，致GBM增厚，同时亦刺激系膜区系膜细胞基质产生增加，最终促进肾小球硬化，肾小球功能丧失，残存肾小球代偿性高滤过，形成恶性循环，最后发生肾功能衰竭。
②肾小球高滤过的原因与机制：
A.高血糖：糖尿病代谢紊乱主要由于胰岛素绝对或相对缺乏所致的糖代谢紊乱，动物实验和临床研究均显示输注葡萄糖致高血糖可使GFR增高，严格控制血糖可使高滤过的糖尿病动物及糖尿病患者GFR降低，增大的肾脏恢复正常。糖尿病高血糖除直接致红细胞内血红蛋白糖化增加、2，3-二磷酸葡萄糖产生减少、血红蛋白与氧的亲和力增强，引起组织缺氧、肾血管扩张、RPF增加、GFR增高以外，多数学者认为尚可能通过以下途径发挥作用。
a.肾素-血管紧张素系统(RAS)调节障碍：RAS包括肾素、血管紧张素原、血管紧张素-Ⅰ(Ang-Ⅰ)、血管紧张素-Ⅱ(Ang-Ⅱ)及ACE等5部分组成。循环中的肾素主要来源于肾内的肾素生成细胞，常以非活化的前肾素形式存在，约占90%以上，经胰蛋白酶处理后形成活化肾素，可直接作用于血管紧张素原而使之转化为Ang-Ⅰ，Ang-Ⅰ再在ACE的作用下水解释放出一段8肽，即Ang-Ⅱ。Ang-Ⅱ具有强烈缩血管作用，并具促细胞生长增殖的作用及刺激细胞生长因子(如内皮素表皮生长因子等)合成和分泌。除了上述循环RAS之外，晚近通过分子生物学及免疫组织化学方法发现许多组织局部亦有RAS，并通过旁分泌和自分泌形式对分泌细胞自身和周围邻近的细胞发生作用，尤其是肾脏局部的RAS的作用更引人注意。RAS系统通过全身及局部的作用调节肾脏血流动力学及其他机制参与多种肾脏疾病的病理生理过程。国内有作者报道糖尿病患者尿肾素及Ang-Ⅱ活性明显增高，其水平不依赖于循环中。肾素及Ang-Ⅱ水平，能更好地反映肾组织局部RAS;分子生物学研究证实糖尿病大鼠肾组织肾素、血管紧张素原m RNA表述增加，提示糖尿病或高血糖时，肾内局部组织Ang-Ⅱ活性增强。Ang-Ⅱ通过分布于肾血管和系膜细胞等组织细胞上的特异性受体发挥作用：收缩肾小球入球和出球小动脉，尤其相对收缩肾小球出球小动脉，致PGC升高。此外，Ang-Ⅱ可进一步促进前列腺素合成，相对扩张肾小球入球小动脉，共同致肾小球高滤过和肾小球内高压;促进系膜细胞生长增殖及分泌基质增加，引致系膜区扩张;系膜细胞收缩，滤过膜通透性增加，促进蛋白尿发生。从80年代中期开始，大量的动物实验证实ACE抑制药通过抑制肾内Ang-Ⅱ活性可明显改善糖尿病动物早期肾小球血流动力学异常，尤其显著降低PGC，有效防止DN的发生和发展，临床研究亦报道短期服用卡托普利(开搏通)可明显降低高滤过糖尿病患者的GFR和滤过分数，其作用不依赖于循环RAS的作用及系统性血压的降低，进一步提示RAS在介导糖尿病肾小球血流动力学中的作用。最近有研究报道糖尿病患者ACE基因多态性与DN发生有关，17号染色体上ACE基因位点DNA的顺序不同于IDDM患者，与DN先天易感性相关。 b.激肽-前列腺素-血栓素系统调节障碍：激肽是一组具有生物活性作用的多肽，它们不是由某一特定的器官或内分泌腺体所产生和分泌，而是在血浆及一些组织中由激肽释放酶作用于激肽原，裂解后产生的一类活性多肽，往往在局部产生反应后即被相应的酶迅速灭活，在肾脏存在组织型激肽释放酶，作用于激肽原后生成10肽的胰激肽，再经氨基肽酶作用生成9肽的缓激肽，缓激肽与其特异性细胞膜受体结合，通过磷脂酶C和磷脂酶A2分别产生肌醇三磷酸(IP3)、二酰甘油(DGA)、花生四烯酸及前列腺素衍生物等发挥作用，其对肾小球血流动力学的主要影响为：缓激肽作用于肾小球毛细血管内皮细胞，使后者释放内皮细胞舒张因子，再作用于血管平滑肌，使其扩张;缓激肽通过与肾髓质间质细胞膜上的受体结合，活化磷脂A2通路，生成前列腺素E2(PGE2)，后者扩散到邻近血管壁，发挥血管舒张作用，致RPF增加和GFR升高。有临床研究报道糖尿病早期体内缓激肽水平升高，提示激肽可能参与了糖尿病早期肾小球高滤过的形成。此外，激肽尚与RAS有密切的关系，注射激肽可促进肾素的释放;另一方面Ang-Ⅱ亦能刺激组织释放激肽释放酶，促使激肽生成，共同维持血管张力的平衡。
已知整个肾小球和系膜细胞均具有合成前列腺素(PG)和血栓素(TX)的能力。动物实验证实STZ糖尿病动物早期PGE2和PGF2α的产生较正常对照组增高2～3倍，并发现PG产生增加与血糖水平有一定关系。此外血管收缩剂TXA2的产生亦增加，早期以扩血管性PG产生显著增加为主，但不持久，而TXA2的合成增加是持续的，肾小球TXA2合成增加伴随尿TXB2(TXA2的稳定代谢产物)排泄增加与尿蛋白的发生发展相关。不少临床研究亦报道糖尿病患者尿6-酮-PGF12(PGI2稳定的代谢中间产物)、PCE2和TXB2排泄显著增加。PGI2和PGE2可明显降低肾血管阻力，尤其是肾小球入球小动脉阻力，致RPF增加，同时TXA2相对收缩肾小球出球小动脉，致PGC升高，两者相互作用协同参与肾小球高滤过的形成。STZ糖尿病大鼠早期应用环氧化酶抑制药如吲哚美辛和阿司匹林可明显防止肾小球高滤过，对预防DN的发生有一定作用。最近有临床研究报道应用抗血小板药物——Triful选择性抑制TXA2合成，明显降低尿TXB2排泄，相对扩张肾小球出球小动脉，降低PGC，可明显降低早期DN患者尿白蛋白的排泄。
c.心钠素(ANP)释放增加：ANP是哺乳动物心房肌细胞分泌的具有强大利钠、利尿和扩血管活性的肽类激素，主要在血管内容积增加所致的局部牵张刺激下由心房肌细胞分泌出来。在肾脏，ANP与肾内微血管床上特异性高亲和力受体结合，显著降低肾血管阻力，尤其是入球小动脉扩张，RPF增加和PGC增加，使GFP明显增加，此外，ANP还能舒张肾小球系膜细胞，使滤过面积增加。动物实验还发现，对离体的肾小球灌注ANP可使肾小球毛细血管超滤系数增加。Oxtola等认为，糖尿病长期高血糖致慢性血容量扩张，刺激ANP释放增加，动物实验证实糖尿病大鼠早期血浆ANP浓度明显升高，用胰岛素使血糖下降可防止ANP增高，Perrico等进一步采用ANP特异性抗血清阻断内源性ANP的作用，可降低高血糖尿病大鼠GFR，提示ANP对介导糖尿病早期肾小球高滤过起一定作用。
B.蛋白质摄入增加：早在40年代就提出限制慢性肾功能不全病人的蛋白质摄入可防止或降低残存肾单位的过度负荷，减慢肾功能恶化速度。动物实验表明高蛋白饲养(蛋白质占总热卡40%)可加重大部分肾切除非糖尿病大鼠残肾代偿性高滤过，加速肾小球硬化，低蛋白饲养(占总热卡6%)可使残肾GFR降低，对肾小球损害有保护作用;在糖尿病动物中亦证实，在相似高血糖状态下，高蛋白饲养(占总热能40%～50%)可使已存在的肾小球高血压和高滤过进一步加剧，加速DN发生发展(GBM增厚和系膜区扩张);临床研究亦报道给健康人蛋白餐或输注氨基酸后，GFR上升30%～40%;对伴高滤过的早期IDDM患者短期适当限制蛋白质(45g/d)摄入，GFR明显下降;最近有作者研究发现不同种类蛋白质对肾小球血流动力学影响不一，含相对较少甘氨酸、丙氨酸和精氨酸(已知这3种氨基酸易致肾小球高滤过)的蛋白质如禽蛋等，对肾小球血流动力学影响小。蛋白质摄入GFR上升主要由肾血管扩张，尤其是入球小动脉扩张，RPF增加和PGC增高所致。这种扩血管可能由肾脏局部合成扩血管性PG增加，或依赖于胰高血糖素分泌增加或球管平衡改变所致。
C.其他：糖尿病患者，尤其是IDDM患者常伴血胰高血糖素、生长激素及胰岛素样生长因子等浓度升高，亦可能与肾小球高滤过部分有关;来自血管内皮细胞的松弛因子(ND)亦具有很强的扩血管作用;酮体的输注亦能升高GFR，但它对糖尿病患者肾小球高滤过的作用不肯定，因无酮症者亦存在肾小球高滤过。 (4)高血压的影响：糖尿病患者中高血压明显加速DN的发生和进展，DN的发生进一步升高血压，形成恶性循环。临床流行病学研究发现有高血压的糖尿病患者肾脏病变的发生率及发展速度远较无高血压者为快。国外亦有作者报道在糖尿病病程和血糖控制程度相似的情况，伴高血压与不伴高血压的患者相比，微量及大量白蛋白尿的发生显著升高。尤其在病程>20年的患者中，伴高血压者微量及大量白蛋白尿发生率分别为16.7%和83.3%，而不伴高血压者仅为35.7%和7.9%。
高血压促进DN发生发展主要与其影响肾小球血流动力学有关。正常情况下，在一些类似原发性高血压的动物模型中观察到，尽管动脉血压很高，而因肾小球入球小动脉阻力和出球小动脉阻力相应增加，尤其是入球小动脉阻力增加大于出球小动脉，并无RPF增加和PGC增高现象。这种增高的入球小动脉阻力保护了肾小球毛细血管不受全身高血压的损害。但随着高血压时间的延长及高血压程度的加剧，增高的入球小动脉阻力不再能克服过高的血压，加上动脉硬化的形成，小动脉弹性纤维的损伤，尤其在糖尿病或血糖控制不佳的情况下，肾血管自身调节障碍，肾血管阻力下降，肾小球入球小动脉相对扩张，结果系统性高血压传递至肾小球囊内，形成肾小球内高压，加速肾小球硬化。最近有不少作者研究发现伴红细胞膜Na+/Li+逆转移活性(原发性高血压的遗传标志之一)增高的糖尿病患者易呈肾小球高滤过，进一步研究还发现伴红细胞Na+/Li+逆转移活性增高的糖尿病患者其肾小球入球小动脉对Ang-Ⅱ的缩血管反应缺陷，结果入球小动脉扩张、RPF增加和WGC增高致肾小球高滤过，呈现对DN易感。上述资料提示糖尿病伴高血压，有时即使血压不高或仅有原发性高血压遗传倾向的患者，亦可能存在肾小球内高压。临床上ACE抑制药可降低早期糖尿病患者肾小球高滤过和滤过分数，减少早期DN患者尿白蛋白排泄，延缓临床DN患者GFR下降速度，其作用除有效降低血压外，主要可能通过抑制肾内Ang-Ⅱ生成和降低肾小球内高压有关。
(5)其他因素：
(1)氧化应激：糖尿病情况下，常伴以主要由葡萄糖及糖化蛋白的自动氧化所致的体内自由基产生明显增加，机体抗氧化能力降低(如细胞NADPH含量不足，血浆抗氧化剂如维生素C、维生素E、辅酶Q10及硒水平降低，超氧化歧化酶活性降低)，致机体存在明显的氧化应激。自由基是具有不配对电子的原子、原子团或分子，在人体内过度聚集，对多种组织如蛋白质、脂质及核酸均具有损害作用，参与糖尿病并发症的发生。红细胞膜脂质过氧化可降低其膜的流动性，增加其对内皮细胞的黏附性。自由基可攻击体内不饱和脂肪酸，产生脂质过氧化物和丙二醛，丙二醛具有很强的交联性，能与含游离氨基酸的蛋白质发生交联形成Schiff碱，可致血管基膜增厚。自由基尚可使结缔组织中透明质酸降低，失去黏性，破坏细胞间的填充黏合质，使微血管通透性增高。 LDL过氧化，改变其代谢途径，亦参与大小血管的硬化。Kashiharo等报道肾小球系膜细胞的氧化应激可选择性降低其硫酸肝素蛋白多糖的合成，损害肾小球滤过膜电荷或结构屏障。
(2)细胞生长因子：细胞生长因子在DN发生机制各中间环节的作用最近受到较大重视，目前已知肾小球实质细胞，尤其是系膜细胞，可表达、合成和分泌多种细胞因子，如IL-1，6，8、TGF-β、TNF等。这些细胞因子通过旁分泌和自分泌发挥其病理生理作用。
①白细胞介素(IL)：细胞培养研究表明肾小球系膜细胞和上皮细胞能以旁分泌的方式产生细胞因子IL-1、IL-6及IL-8等，同时又能以自分泌的形式作用于肾小球系膜细胞本身，从而诱导肾小球系膜细胞产生一系列生化和生理功能反应，导致肾小球细胞外基质增加及基膜降解、破坏。动物实验显示糖尿病大鼠系膜细胞表达IL-1mRNA增强，IL-1合成分泌增多，引起细胞外基质增多，最终参与了DN的发生。近年研究证实人类和大鼠的系膜细胞均可表达IL-6mRNA和分泌IL-6，并可刺激系膜细胞增生，导致细胞外基质合成增加，是一种较IL-1和PDGF更强的肾小球系膜细胞增殖诱导剂。
②转化生长因子-β(TGF-β)：肾小球多种实质细胞，尤其是系膜细胞，可丰富地表达TGF-βmRNA，合成和分泌TGF-β，并拥有TGF-β特异性受体。TGF-β通过以下途径调节肾小球细胞外间质的合成和降解等：①刺激细胞外间质成分的产生，已证实TGF-β几乎增加系膜细胞所有细胞外基质成分，如胶原蛋白Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、纤维连接蛋白、层粘连蛋白(laminin)、蛋白多糖及decorin等mRNA表达、合成和分泌;对肾小球上皮细胞，TGF-β亦可使纤维连接蛋白、蛋白多糖、decorin及胶原蛋白合成增加。②抑制细胞外降解酶的合成和活性：TGF-β可抑制组织细胞蛋白水解酶mRNA的表达、合成和分泌，使细胞外基质降解减少，同时TGF-β尚刺激某些蛋白水解酶抑制药的产生，有效地使蛋白水解酶活性降低，结果致细胞外间质成分稳定升高，促进肾小球硬化。有作者指出TGF-β可能是糖尿病肾小球硬化的一个生长介导因子。动物实验应用TGF-β阻断剂可部分防治肾小球硬化。
③肿瘤坏死因子(TNF)：TNF对系膜细胞的影响是多方面的，TNF可增加系膜细胞IL-6、IL-8mRNA的转录，刺激系膜细胞增殖，增加合成和分泌PC及细胞外基质(胶原蛋白、层粘连蛋白、纤维连接蛋白及蛋白多糖等)。另外，TNF尚可诱导血管内皮细胞纤维酶原激活物抑制药的表达和合成，导致肾小球内血栓形成及纤维素样坏死，激活系膜细胞超氧阴离子和过氧化氢的形成。糖尿病情况下，肾小球TNF产生增加，促使肾脏受损。严格控制血糖或应用氨基胍抑制AGEs形成，可明显降低STZ糖尿病大鼠TNF和IL-1的产生。
④血小板衍生的生长因子(PDGF)：PDGF是一种主要来源于血小板、对多种细胞具有生长促进作用的肽类细胞活性因子。肾小球系膜细胞亦能分泌PDGF，并拥有PDGF受体，同时受PDGF调节。Aboud等认为PDGF是多肽类生长因子中对系膜细胞促有丝分裂作用最强的一种。已证实PDGF可直接作用于系膜细胞，刺激其DNA合成和分裂增殖，增加细胞外基质合成。在代偿性肾肥大及DN的发生机制中，PDGF作为强有力的促有丝分裂原，是系膜增殖的启动信号。糖尿病时，系膜细胞产生的PDGF和PDGF受体的表达增强，维持着系膜细胞的持续增生，表现为肾小球系膜增生、肾小球肥大。
⑤胰岛素样生因子(IGF)：IGF包括IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ，结构均与胰岛素相似。研究表明肾脏组织也是合成IGF的重要部位，体外研究显示系膜细胞膜上有IGF-Ⅰ受体并可持续合成和分泌IGF-Ⅰ。动物实验给大鼠直接IGF-Ⅰ可降低肾血管阻力，明显增加RPF和GFR;IGF-Ⅰ注入大鼠体内可使肾脏体积明显增大;IGF-Ⅰ高可刺激系膜细胞合成Ⅳ胶原。另外，IGF-Ⅰ尚可使Ang-Ⅱ与系膜细胞上受体结合增强，细胞内钙含量明显上升，亦促进系膜细胞增殖和细胞外基质分泌增多。因而参与了糖尿病早期肾小球高滤过和肾小球肥大的发生。
⑥内皮缩血管肽(endothelin，ET)：ET是一种具有强烈缩血管作用和促细胞生长增殖的多肽，循环中的ET主要由血管内皮细胞合成和分泌。近年来许多研究证实肾脏多种组织亦丰富地表达ETmRNA，合成和分泌ET，尤其是ET-1，同时拥有ET受体，与多种肾脏疾病，包括DN发生发展有关。ET通过多种途径发挥病理生理作用：
A.ET可致肾小球毛细血管收缩，尤其是出球小动脉收缩明显，升高肾小球内压力，另外，ET可活化系膜细胞磷脂酶A2，促进TXA2形成增加，亦致肾小球内压力升高。
B.ET可强烈刺激系膜细胞由静止期进入G2期，促进系膜细胞DNA合成和有丝分裂而产生生长增殖作用，刺激系膜细胞合成Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原及层粘连蛋白，增加肾小球上皮细胞合成蛋白多糖等，最后致GBM增厚及系膜区扩张;③ET尚可刺激系膜细胞合成和释放TNF、PDGF等以及肾髓质产生超氧阴离子和过氧化氢增加等。Fukui等报道理想的血糖控制，ACE抑制药及Ang-Ⅱ受体拮抗药等可降低糖尿病大鼠肾小球组织ET-1mRNA水平，应用ET抗体、ET受体抗体等可明显减轻肾小球损伤或防止肾功能恶化。
总之，糖尿病肾组织多种细胞因子表达增强，合成和分泌增加，上述细胞因子从各个不同的环节引致系膜细胞生长增殖，细胞外基质增加，致GBM增厚和系膜区扩张，促进DN发生。
(3)吸烟：已知吸烟是大血管动脉粥样硬化的危险因素之一，一些临床研究报道，不论NIDDM或IDDM患者，吸烟者与非吸烟者比较，糖尿病肾病发生率明显增高。Sawichi等报道吸烟不仅增加DN的发生，且加速DN肾功能的恶化，并提出吸烟是血压控制良好的IDDM患者早期DN和临床DN进展的重要危险因素。
2.病理
(1)光镜下改变：糖尿病肾小球硬化症有3种组织病理学类型。
①弥漫性肾小球硬化症：表现为肾小球毛细血管基膜弥漫性增厚和肾小球系膜区弥漫性增宽。后者指肾小球毛细血管袢之间有逐渐增多的PAS染色阳性的均质蛋白性物质沉积。因此，系膜区的增宽主要是无细胞性基质成分的增加，仅少数病例同时伴有系膜细胞的增生。若基膜和系膜区的病变同时或先后出现，即为弥漫性肾小球硬化症。
②结节性肾小球硬化症：由于肾小球系膜蛋白性物质的沉积，在肾小球小叶内形成一些球形结节，称Kimmelstiel-Wilson结节。结节大小为20～100µm，境界清晰，伊红色，均质性，PAS染色阳性。PASM(六胺银)染色球形结节内可见同心圆性层状结构。系膜细胞核常分布于结节周围，呈环状排列。结节性病变呈灶性分布，有的肾小球仅1个结节，有的可见数个，而有的肾小球则无结节。结节对周围毛细血管丛可产生压迫。早期肾小球毛细血管可呈血管瘤样扩张，晚期随着结节的玻璃样变性和肾小球内渗出性病变的加重，肾小球毛细血管丛逐渐闭塞，肾小球随之硬化。Kimmelstiel-Wilson结节是诊断DN的可靠指征，有形态学特异性。尤其是当肾小囊尚未粘连，结节周围的肾小球毛细血管丛尚未闭塞时，结节的出现对诊断DN有很大价值。然而并非所有糖尿病性肾小球硬化症都会出现特征性结节性硬化。但弥漫性硬化改变总是存在的。因此，有人认为弥漫性和结节性肾小球硬化症可能是同类病变的不同发展阶段，弥漫性病变在前，结节性硬化在后。 ③渗出性肾小球硬化：在弥漫性或结节性肾小球硬化的基础上，球囊腔内可有成团伊红色纤维素样物质沉积，这些物质纤维素染色和PAS染色阳性，含有蛋白质、多糖和脂质，显然是血浆成分的渗出，病变并无特异性。这些物质如沉积于肾小囊基膜和壁层上皮之间，称为肾小囊滴状病变(capsular drop);如沉积于肾小球毛细血管丛周缘部分的内皮细胞下，则称为纤维素样帽状沉积(fibrin cap)。这2种病变常与肾小球硬化症合并存在，并往往在病情进展、尿蛋白急剧增加的情况下出现。
在肾小球发生硬化的同时，肾小管基膜亦呈弥漫性增厚。如患者高血糖未能控制，血浆和原尿中的葡萄糖可进入肾曲小管上皮，造成肾小管上皮细胞内糖原沉积。在常规切片制片过程中，糖原溶解，使肾小管上皮细胞呈空泡变性，称为糖原性肾病(glycogen nephrosis)，或AE病变(Armanni-Ebstein lesion)。随着肾小球硬化性病变的形成，相应的肾小管也逐渐萎缩，间质纤维组织增生并有慢性炎性细胞浸润。
(2)电镜下改变：在电镜下糖尿病性肾脏改变最早期的病变是肾小球毛细血管基膜弥漫性增厚，其厚度可比正常增加1.5～5倍。增厚的基膜在电镜下呈纤维状撕裂。肾小球毛细血管基膜的病变实际上是全身性糖尿病性微血管病变的一部分。有5年以上糖尿病病史的人，90%均可在电镜下观察到这一改变。甚至在临床出现糖尿病症状之前，有一部分病人就可以有基膜的弥漫性增厚，这往往比肾小球系膜区基质的增生发生得早。如果电镜下毛细血管基膜弥漫性增厚和系膜区基质弥漫性增生同时存在，即为弥漫性肾小球硬化症。
在结节性肾小球硬化症，系膜内结节电镜下呈索条状结构，并可见脂质空泡和细胞碎片镶嵌其中。肾小囊滴状病变和毛细血管袢的帽状沉积电镜下为颗粒状电子致密物，并混杂有脂类物质和基膜碎片。
(3)免疫荧光和免疫组织化学改变：利用免疫荧光或免疫组织化学方法，可显示IgG沿肾小球毛细血管壁、肾小管基膜及肾小囊基膜呈线性沉积，这是糖尿病肾小球硬化症的特征性改变。同时强度较弱的IgA、纤维蛋白也可呈线状沉积，C3可呈弱阳性沉积于系膜区。肾小囊滴状病变及毛细血管的帽状沉积中常有大量IgM沉积。这种免疫病理改变可能是由于血浆蛋白附着于变性毛细血管基膜所致的非特异性沉积。
糖尿病肾小球硬化症的正确诊断有赖于临床、光镜、电镜和免疫病理检查结果的综合判断。许多其他疾病如肝病性肾小球硬化、膜增生性肾小球肾炎、淀粉样变之肾脏改变以及多发性骨髓瘤所致的肾小球硬化均可出现与糖尿病肾小球硬化相类似的形态学改变，但是结节性肾小球硬化是DN较特异的诊断依据。
