慢性淋巴细胞白血病的病因尚未完全明确，可能与遗传因素、染色体、细胞癌基因和抗癌基因的改变、环境因素、低频电磁场有关。
一级亲属中有慢性淋巴细胞白血病患者，则发病率增加、发病年龄提前。
慢性淋巴细胞白血病的细胞遗传学研究发现，超过80%的患者存在获得性克隆性染色体异常，而异常的染色体改变与慢性淋巴细胞白血病的预后有关。
目前尚未发现慢性淋巴细胞白血病有明确的职业或环境危险因素。有研究显示低频电磁场、电离辐射、化学物质来自橡胶工业的苯和溶剂暴露者发病风险增加。
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