肉瘤的病因通常不明确，一般认为是多因素参与和多阶段发展而成。其病因及危险因素主要是环境致癌危险因素和个体的内在因素两方面，环境致癌因素包括化学因素、物理因素和生物因素，主要通过生产和生活方式接触。个体的内在因素主要是遗传和表遗传因素，决定个人身体的生理和病理素质。
化学致癌物主要包括烷化剂类、多环芳烃类、芳香胺类、偶氮染料和亚硝基化合物等。这些化合物可天然存在，也可由人工合成，广泛分布于人类生产和生活环境中，当直接或间接接触后有一定的致病可能。
包括X线防护不当、吸入放射污染粉尘、紫外线照射，以及长期存在烧伤深瘢痕、慢性溃疡等。
主要为病毒感染，如EB病毒、单纯疱疹病毒、肝炎病毒，此外尚有幽门螺杆菌、寄生虫等感染。
绝大多数的恶性肿瘤可由环境致癌因素引起或与环境致癌因素相关，但部分肉瘤发生存在一定程度的种族差异和家族聚集现象，提示和遗传有关，个人的遗传特性是决定肿瘤易感性的重要因素。
与肿瘤发生有关的激素，较明确的有雌激素、催乳素、生长激素等。
先天或后天免疫缺陷者发生恶性肿瘤的概率更高。
多种生活方式与肉瘤的发生风险相关，包括不良饮食习惯、吸烟、饮酒、肥胖、体力活动不足、慢性感染等。
