病因尚未明了，一般认为能引起肾盂癌、膀胱癌的致癌物质，均可引起输尿管癌，输尿管癌可能与某些致癌物质有关。
吸烟是上尿路肿瘤最重要的可控制危险因素。
研究表明，吸烟人群上尿路上皮癌的发病率是非吸烟人群的3倍。上尿路上皮癌的发病率还与吸烟量有关，长期吸烟人群（>45年）是非吸烟人群的7.2倍。
目前认为，从事化工、石油、塑料制品等行业的工人，以及接触煤或焦炭、沥青的人群是输尿管癌的高危人群。苯胺染料、β-萘胺、联苯胺是重要的致癌剂，这些致癌剂所致输尿管癌的潜伏期一般为15年以上。
遗传性输尿管癌一般发病年龄较年轻，女性多见。Li-Fraumeni综合征是一种十分罕见的染色体显性遗传综合征，该综合征可出现双侧上尿路上皮癌。
巴尔干肾病是一种退行性肾间质疾病，该病常有家族史。在某些地区，巴尔干肾病患者罹患尿路上皮癌的概率要增加100~200倍。巴尔干肾病引起的肾盂、输尿管癌多为双侧，并且癌分化较好，分级低，生长较缓慢。
目前的研究已经证实，滥用镇痛药（特别是非那西丁）是肾盂、输尿管癌的危险因素之一。
含马兜铃酸的中草药，以马兜铃、关木通、广防已、青木香、天仙藤等药物中含量较高。目前研究显示，该类中草药具有显著的致癌作用，其容易引起肾盂、输尿管癌。
其他危险因素，包括乌脚病、尿毒症长期透析，应用环磷酰胺，尿路感染和结石等。
