由于该菌细胞壁结构特殊，且在抗生素使用下易产生染色体诱导酶，可水解β-内酰胺类抗生素，故治疗时应采用大剂量，长疗程，联合用药。用于铜绿色假单胞菌的抗生素主要有β-内酰胺类抗生素，如半合成青霉素和头孢菌素两大类，常用的半合成青霉素为羧苄西林；呋布西林、哌拉西林，静脉滴注。由于细菌对羧苄西林耐药性增高，且哌拉西林活性又明显高于羧苄西林，因此，哌拉西林常替代羧苄西林用于临床。替卡西林-克拉维酸钾、哌拉西林/三唑巴坦钠，也已应用于临床。一般可加用任何一种氨基糖苷类药，如庆大霉素、阿米卡星（丁胺卡那）、依替米星等以加强疗效；喹诺酮类药物如环丙沙星、莫西沙星临床也常规选用；还可用高效第三代头孢菌素，但疗效差异较大，以头孢他啶疗效最佳。加酶抑制剂如头孢哌酮舒巴坦、第四代头孢，头孢吡肟、头孢匹罗等多用于多重耐药菌所致的医院内感染。还可用超广谱抗菌药物亚胺培南-西拉司丁、美罗培南加入0.9%生理盐水，分次静脉滴注。