小儿纯红细胞再生障碍性贫血是由什么原因引起的？

　　(一)发病原因

　　1.分类 获得性纯红再障根据其病因是否明确又可分为病因不明的原发性纯红再障和病因明确的继发性纯红再障，一般分为先天性与获得性两大类(表1)。

　　2.病因 尚未完全明确，少数患者有家族史，故考虑为先天性基因异常，可呈现常染色体显性或隐性遗传。患者可能与C-Kit原癌基因突变和(或)SI基因突变有关。血浆和尿中的红细胞生成素增高，经检测患儿血浆中的红细胞生成素不存在质的异常，但将红细胞生成素与骨髓细胞一起孵育，前者对幼红细胞分化无促进作用。在骨髓细胞培养时若加入白细胞介素-3则可使红细胞分化，因而认为红细胞系的定向干细胞存在质的异常。近年来发现，患者血中的T淋巴细胞抑制自身骨髓的红系形成单位(CFU-E)和周围血中红系爆式集落形成单位(BFU-E)，但对肾上腺皮质激素不敏感的患者，则未发现此种现象。亦有人发现患者周围血及骨髓中T抑制细胞增多，经泼尼松(强的松)治疗后降至正常。

　　(1)原发性获得性纯红再障：通过免疫检测发现本症患者体内存在一组自身抗体(IgG)，分别具有抑制促红细胞生成素(抗促红素抗体)、抑制幼红细胞分化增殖(抗幼红细胞抗体)和抑制血红蛋白合成(血红蛋白合成抑制因子)等抑制活性。病人血浆能抑制正常人造血干细胞体外培养集落形成，也可证实病人血浆中存在此类抑制活性。因红系造血细胞分化抑制，又导致继发性铁代谢异常。由于导致免疫球蛋白抑制物产生的原因不明，故称为原发性纯红再障。

　　(2)继发性获得性纯红再障：本病继发于多种不同疾病，表现为单纯红系造血严重抑制的一组综合病征。其中半数以上继发于胸腺瘤，表现为慢性型。其他为继发于溶血性贫血、病毒感染(如EB病毒、流感病毒等)、恶性肿瘤、系统性红斑狼疮、重度营养不良等疾病，或为药物(如氯霉素、苯妥英钠等)和化学物品中毒所致。

　　(二)发病机制

　　确切的发病机制尚不清楚，但由于胸腺为免疫器官，与细胞免疫有关，多数病人应用皮质激素或其他免疫抑制治疗疗效显著，故推测本症也与免疫功能异常有关。

　　1.先天性纯红细胞再生障碍性贫血 在体外培养中，DBA患者骨髓红系祖细胞(BFU-E)及(CFU-E)显著减少，引起红系祖细胞增殖及分化缺陷的原因是内在的还是外在的，各国学者围绕这个问题做了多方面的实验研究。目前较一致的观点认为，DBA患者红系祖细胞有内在性质的异常，从而导致其对多种调控红系祖细胞分化与增殖的造血细胞生长因子(HGFs)反应性降低。有DBA患者发生白细胞减少和(或)血小板减少及白血病的报道。对28例抗皮质醇的DBA患者进行了13年的治疗随诊，检测外周血细胞计数及骨髓检查和活检，并进行了长期培养始动细胞(long term culture initiating cell，LTC-IC)分析测定，发现75%的患者发生中、重度的全面的骨髓造血不良，造血不良合并中性粒细胞减少占43%和(或)血小板减少占29%。LTC-IC分析测定的结果示DBA患者的克隆形成细胞产生明显减少，研究结果提示严重而顽固的DBA患者的缺陷不仅局限于红系造血，也可能存在三系造血不良。

　　在体内及体外的研究中，没有发现促红细胞生成素(EPO)及其受体、干细胞因子(SCF)、白细胞介素3(IL-3)的任何缺陷或异常，而且DBA患者体内EPO的水平增高，应用大剂量EPO治疗无效，因此DBA患者的红系祖细胞对EPO相对不敏感，但是目前尚未发现EPO受体基因的异常。在体外，SCF能增加DBA患者红系祖细胞集落的形成，但对编码SCF及其受体c-kit基因的研究，没有发现明显的分子学异常。上述研究结果提示，可能存在细胞内信号传导途径或在红系分化早期起作用的传递分子缺陷，这与在体外EPO缺乏时红系祖细胞凋亡增多的结果是一致的。最近，对调控红系造血分化进行研究发现，SCL基因mRNA及其蛋白水平在DBA患者是正常的，但其他的两个蛋白(E47和HEB)是减少的。另外一个早期起作用的红系生长因子IL-9加入到SCF、IL-3及EPO中能明显增加对SCF有反应的DBA患者体外BFU-E的生长，但单独加入IL-9没有反应，IL-9似乎是协同SCF起作用。对IL-9基因的研究发现，IL-9及其他的基因位于5q31-32.2的主要造血区域，对于这个区域的连锁分析提示，DBA的缺陷不是由5q造血区域内的已知或未知的基因所控制的。

　　一些患者对皮质醇治疗有反应，提示这种疾病可能存在免疫学异常，但无法确定引起红系造血异常的免疫学异常的范围。Fas配体(FasL)是存在于活性T细胞和自然杀伤细胞表面的膜蛋白，FasL与靶细胞表面的Fas结合能诱导凋亡，血清中存在可溶性Fas配体(sFasL)，也能与Fas结合诱导凋亡。在大多数DBA患者，sFasL的血清浓度增高，提示在DBA有细胞毒性作用出现，血清sFasL增高的原因不明，在一些患者可能有淋巴细胞介导的红系集落形成受抑，因此可能在DBA患者有淋巴细胞产生过多的sFasL，这一点需要在将来的研究中进一步证明。

　　2.儿童一过性原始红细胞缺乏症 TEC的患儿在诊断前2个月多有感染的病史，通常为病毒感染，使红系造血受抑出现贫血症状。主要认为是微小病毒引起的，因为微小病毒能抑制红系造血正常的患者CFU-Es的生长，但只有20%的患者能查到特异性抗体，二者之间的因果关系尚未被证实，需进一步进行微小病毒抗原和DNA检测。

　　TEC患者的外周血和骨髓细胞培养，发现半数患者的红系祖细胞减少。贫血的患者，其血清EPO水平增高。部分TEC患者的血清中可检测到抗正常组细胞的IgG或抑制因子，也有细胞免疫介导的祖细胞抑制的报道。TEC是由于某种病毒感染了CFU-E引起的，患者产生了直接抗红系祖细胞的抗体IgG，需产生抗独特型抗体后这些患者才能恢复。