(一)发病原因

　　原发性肺动脉高压的基本病变是致丛性肺动脉病，迄今其病因不明，没有一个单一病因因素可解释其发病过程，很可能是某些病因因子长期共同作用的最终结果。与原发性肺动脉高压可能有关的病因分述如下。

　　1.肺血栓栓塞 最初某些作者认为许多小的临床亚型的血栓栓塞可能是多数原发性肺动脉高压的原因，因为病理发现，临床诊断的原发性肺动脉高压患者约半数是慢性肺血栓栓塞，但以后的研究发现，组织学上血栓栓塞性肺动脉高压不同于致丛性原发性肺动脉高压。血栓栓塞性肺动脉高压肺血管中层肥厚较轻，内膜纤维化呈偏心性，从不发生扩张性病变，类纤维素动脉炎及丛样病变形成，与致丛性肺动脉病不同。

　　2.血管收缩 丛样病变形成是原发性肺动脉高压最终的血管形态学改变;而其早期为小动脉中层肥厚和无平滑肌的细动脉肌型化，这提示血管收缩可能是原发性肺动脉高压的初始机制。血管扩张药物能降低某些患者的肺动脉压和肺血管阻力，进一步支持血管收缩机制参与原发性肺动脉高压的发生。雷诺病经常与原发性肺动脉高压合并存在，也有利于血管收缩的病因机制。现已认识到肺血管内皮与相邻平滑肌间的关系，乙酰胆碱松弛兔动脉环有赖于内皮的完整性，内皮细胞的损伤可减少内源性肺血管扩张剂(前列腺素及一氧化氮)的形成，并释放某些生长因子促使平滑肌增生肥大，但内皮细胞功能异常引起血管收缩的机制尚不完全清楚。最近观察发现，原发性肺动脉高压肺小动脉平滑肌细胞与继发性肺动脉高压相比呈除极状态，胞浆含有较高浓度的钙。门电压钾通道阻滞剂4-氨基吡啶不能提高原发性肺动脉高压细胞内钙含量，但能增加继发性肺动脉高压细胞内钙水平，表明某些原发性肺动脉高压肺血管平滑肌细胞KV通道缺失或下调，提示钾通道异常可能在原发性肺动脉高压病因中起一定作用。

　　3.自身免疫性疾病 系统性红斑狼疮、雷诺病、CREST综合征、硬皮病、类风湿性关节炎、皮肌炎、多发性肌炎和混合性结缔组织病等均可合并原发性肺动脉高压。原发性肺动脉高压患者中，29%～40%循环抗核抗体阳性，11%合并雷诺现象。8例CREST综合征[钙质沉着，雷诺现象，食管动力障碍，指(趾)硬皮病和毛细血管扩张]患者中7例有肺动脉高压，这些均提示原发性肺动脉高压似部分与自身免疫性疾病有关。

　　4.家族因素 1927年Clarke等首先报道了单一家庭有一个以上成员患不能解释的肺动脉高压。1970年Wagenvoort等收集28个家庭58例原发性肺动脉高压患者，其中包括一对孪生，一个家庭也可遗传几代。曾报道一个家庭有异常的纤维蛋白溶解，提示肺动脉高压的发生可能与复发性微血栓溶解障碍有关，但另外一些家族并未发现此异常。最近几年对许多原发性肺动脉高压家族进行了充分的基因性质调查，认为家族性原发性肺动脉高压的特征是常染色体占优势的疾病，伴不完全的外显率和基因早现遗传。进一步认定基因缺陷位于一个特殊的染色体，对家族性肺动脉高压的基因解释涉及三核苷酸复制的更大延伸的突变。

　　5.与妊娠和月经周期有关的因素 原发性肺动脉高压经常在孕期被首先发现，妊娠过程血流动力学改变加重;月经周期可影响体血管的反应性，是否也影响肺血管尚不清楚。至于育龄妇女原发性肺动脉高压增多的原因还不明了，显然不是单一病因因素所引起。有人曾提出羊水栓塞可能是原发性肺动脉高压的病因因素，但组织学检查未能证实有残留的羊水栓塞存在。

　　6.药物与饮食 多数原发性肺动脉高压患者没有不规则的用药和异常饮食的历史。1967～1970年在欧洲应用节食药aminorex后，原发性肺动脉高压发生率突然增加10倍，停用后很快“流行”平息。约2%服aminorex者发生了肺动脉高压，这些人可能是遗传易感或与常用药物，如可改变肝脏代谢的对乙酰氨基酚同用有关。他们与原发性肺动脉高压患者不同，预后较好，停药后多数恢复。口服避孕药与原发性肺动脉高压的关系尚不明确，某些患者发病可能与其有关。

　　7.肝硬化和门脉高压 肝硬化患者可发生肺动脉高压，组织学改变与原发性者不能区别，二病合并发生为肝硬化尸检的0.016%～0.26%。肝硬化与原发性肺动脉高压同时发生，可能是自身免疫过程的一部分。虽然门静脉血栓与肺栓塞有关，但其肺组织学所见类似原发性肺动脉高压，而不是血栓栓塞性病变。

　　8.人类免疫缺陷病毒(HIV)感染 1987年Kim等首先报道一例HIV感染与致丛性肺动脉病间存在联系，此后数篇报道证实HIV感染患者肺动脉高压发病率增加，其临床、血流动力学及预后与原发性肺动脉高压无明显区别。肺动脉高压可发生于HIV感染任何阶段，从诊断HIV感染到发现肺动脉高压的时间为不到1年至9年。病理改变类似致丛性肺动脉病，少见的有肺静脉堵塞病或肺小动脉和细动脉血栓堵塞，与家族性原发性肺动脉高压病理改变一致。诊断应建立在HIV感染血清学阳性及与HIV感染有关的毛细血管前肺动脉高压的确定上，并排除继发性肺动脉高压的存在。HIV感染直接或间接引起肺血管病变的假说有：①直接感染肺血管平滑肌细胞;②作为HIV感染的结果激活血管生长因子;③受HIV感染的T细胞引起内皮损伤;④由单纯疱疹病毒和(或)巨细胞病毒机会感染引起的血管损伤。

　　9.其他的病因线索 13例原发性肺动脉高压患者中7例体内血小板存活时间下降，提示血小板可能参与原发性肺动脉高压的发生。血小板所释放的因子在体外可刺激平滑肌增生，也使在体兔肺血管内皮细胞损伤，平滑肌增生，当血小板减少时增生明显地被抑制，说明血小板在肺动脉高压发生中起部分作用。已知血栓素A2可引起血小板集聚和肺血管收缩，肺动脉高压患者血中其降解产物血栓素B2明显增高，还不清楚这一增高是原发的，还是继发的。文献曾报道一例用消炎痛(前列腺素样物质抑制剂)后肺动脉压下降，这是否说明血小板、前列腺素样物质，包括白三烯参与原发性肺动脉高压的发病过程则尚待进一步研究。

　　(二)发病机制

　　几十年来，一直把肺血管收缩作为原发性肺动脉高压的初始机制，在该病的发病机制、诊断和临床处理上起主导作用，即病因因素→平滑肌细胞→血管收缩→固定性病理改变。这一观点是直接从体动脉高血压推断而来，因为血管收缩在体动脉高压中起关键作用;死于原发性肺动脉高压患者的肺阻力血管中层增厚更支持血管收缩的观点。然而，近来认为尽管原发性肺动脉高压患者的肺血管张力增加，但这更像是参与因素，而不是始发机制。内皮功能不全学说日益占据统治地位，即病因因素→内皮细胞→功能失调→血管收缩→固定性病理改变。普遍的看法是肺小动脉和细动脉内皮损伤是肺动脉高压的初始过程，分流性肺动脉高压、膳食性(野百合碱性)肺动脉高压中层平滑肌增生均支持这一观点。内皮损伤对血管平滑肌的直接作用可能引起级联反应，终结于原发性肺动脉高压。

　　临床诊断的原发性肺动脉高压，除真正的原发性肺动脉高压以外，还可能包括反复发生的肺血栓栓塞、肺静脉堵塞病、肺血管内皮瘤病及原发性肺动脉炎等。但作为一种疾病的实体，真正的原发性肺动脉高压的病理改变应是特征性的致丛性肺动脉病。主要影响肺肌型动脉和细动脉，经常累及中层、内膜或整个动脉壁。

　　中层病变：中层即肌层，平滑肌组织异常增多，肌层变厚。平滑肌细胞可扩展延生到部分肌型或无肌型泡内小动脉。中层肥厚的程度因患者和因血管而不同，既可为单纯肌层肥厚，也可合并内膜增生。随病变的进展，中层肥厚的平滑肌可部分或全部被纤维组织所取代，退变、萎缩，致中层变薄和血管腔扩张。

　　内膜病变：不论中层病变处于哪个阶段均可合并内膜改变，主要有2个类型：①内膜细胞性增生，发生于疾病的较早阶段，有可逆性;②向心性板层性(洋葱皮样)内膜纤维化，由肌纤维母细胞和弹力纤维组成，被丰富的无细胞结缔组织基质分开。向心性板层性内膜纤维化反映病变进展、严重，多属于不可逆性改变。

　　整个动脉壁病变：影响动脉壁全层的病变有动脉炎、丛样病变及扩张性病变。动脉炎是一原发性炎症过程，常累及内膜和中层，较少侵及外膜，可发生坏死和纤维素渗出(类纤维素坏死)，多形核白细胞和淋巴细胞浸润。动脉炎愈合后血管壁可留有瘢痕以及含有钙、铁沉着的纤维化。丛样病变是原发性肺动脉高压的特征性标志，其特点是在靠近较大开通的肌型动脉与小动脉起始部的动脉瘤样扩张，瘤腔内充满薄壁血管网，内层衬以内皮细胞，中层部分或全部破坏，外膜代以颗粒组织。病变近端，开通的动脉明显变窄，内膜纤维化;远端，丛样病变进入扩张的薄壁血管网和类纤维素坏死的血管内，类纤维素坏死血管腔内含有血小板或血栓。至于扩张性病变是独立存在的改变还是致丛性病变发展不同阶段的部分表现还不清楚。

　　需要指出的，致丛性肺动脉病不是原发性肺动脉高压所仅有，也可见于分流性先天性心脏病，结缔组织病等肺动脉高压。有的作者也描述原发性肺动脉高压的病理改变可见偏心性内膜纤维化、血栓机化再通及肺静脉病变等，但这些改变不像是由致丛性肺动脉病所引起，而是反复发生的肺血栓栓塞或肺静脉堵塞病的病理所见。

　　原发性肺动脉高压的病因和发病机制仍不清楚，其广泛的肺肌型动脉和细动脉管腔狭窄和阻塞使肺循环阻力明显增加，可超过正常的12～18倍，甚至达350kPa·s/L以上;肺动脉收缩压达17.33kPa(130mmHg)，平均压达11.33kPa(85mmHg)以上;肺小动脉嵌压和左房压正常。由于右心室后负荷增加，右心室肥厚和扩张，当心室代偿功能低下时，右心室舒张末期压和右心房压明显升高，心排血量逐渐下降，重症患者常低于正常的50%以下。体循环血压下降，收缩压常降至12.00～13.33 kPa(90～100mmHg)或更低，脉压变窄，组织灌注不良，出现周围性发绀。

　　正常的右心供血与左心不同，不仅在舒张期，在收缩期冠状血管也有血流通过，即“双期供血”，但随右心室压力不断升高，右心供血逐渐变为舒张期，心肌供血减少;同时，由于右心室心肌肥厚，耗氧增多，发生心肌缺血。除可能引起心绞痛外，又促使心脏功能恶化，形成恶性循环，最后导致右心衰竭。另外，由于血管硬化，血管床减少，肺顺应性下降，肺容量减少，加之毛细血管血流量降低，肺通气/灌注比失衡，致肺换气功能障碍;又由于心排血量下降，组织灌注不良引起的动-静脉血氧分压差加大及右心房压升高后，卵圆孔开放等共同作用的结果，出现低氧血症及代偿性过度通气，动脉血二氧化碳分压下降和呼吸性碱中毒。