引起反应性关节炎的常见微生物包括肠道、泌尿生殖道、咽部及呼吸道感染菌群，甚至病毒、衣原体及原虫等。
这些微生物大多数为革兰染色阴性，具有粘附黏膜表面侵入宿主细胞的特性。研究发现，许多反应性关节炎患者的滑膜和滑膜白细胞内可检测到沙眼衣原体的DNA 和RNA，以及志贺杆菌的抗原成分。而衣原体热休克蛋白(HSP)、耶尔森菌HSP60 及其多肽片段均可诱导反应性关节炎患者T 细胞增殖。这些发现提示，患者外周血中的T 细胞可能受到上述细菌的抗原成分的诱导。最近，有研究认为，骨骼上的肌腱附着点可能是反应性关节炎最初的免疫及病理反应发生的部位之一，并且是肌腱端炎发生的病理基础。
近年来，大量研究证明乙型溶血性链球菌感染与反应性关节炎的发病密切相关。除肠道及泌尿生殖道感染而致的反应性关节炎外，乙型溶血性链球菌感染是反应性关节炎的另一个常见原因。目前，讨论最多的问题是如何区别链球菌感染后反应性关节炎(PSReA)和风湿热。Birdi 等在2001 年对加拿大16 所大学附属医院的儿童风湿病、心脏病及感染性疾病专科医师的调查发现，这些医师对链球菌感染后反应性关节炎的诊断标准、治疗方法及预防措施的应用各不相同。有些诊断链球菌感染后反应性关节炎的患儿在几个月后出现心脏炎，而且，不少诊断不典型风湿热者实为链球菌感染后反应性关节炎。
最近，Kocak 等将乙型溶血性链球菌感染后关节炎/关节痛，但不符合修订的Jones 风湿热诊断标准者诊断为链球菌感染后反应性关节炎(PSReA)。临床上，除关节炎外，这些患者尚可出现皮肤红斑、肌腱端炎、睾丸炎等。有研究提示，约6%的链球菌感染后反应性关节炎患者可在病程中出现心脏炎。一般认为，对这些链球菌感染后反应性关节炎患者仍应给予预防性抗生素治疗，以避免链球菌感染的进一步关节损害或者心脏炎的出现。
