系统性硬化症是一种原因不明的弥漫性结缔组织病，研究显示与以下因素有关：
(1)遗传因素 ①家族史：调查显示在系统性硬化症患者的亲属中患有该病(或者另外一种结缔组织病如系统性红斑狼疮、干燥综合征、多发性肌炎)的比例要高于普通人群，故家族遗传倾向与本病发病有关。②HLA相关性：有研究提示HLA-Ⅱ类基因与本病具有相关性，其中包括HLA-DR1，HLA-DR2， HLA-DR3，HLA-DR5，HLA-DR8，HLA-DR52，其中以HLA-DR1的相关性尤为明显。
(2)性别 本病女性患者多于男性，尤其是育龄妇女发病率高，故雌激素对本病发病可能具有一定的作用。
(3)环境因素 目前已经明确一些化学物质可以引起硬皮病样的改变，如硅、聚氯乙烯、有机溶剂、博莱霉素、环氧树脂、L色氨酸、喷他佐辛等，在长期接触这些物质的人群中本病患病率较高。
(4)免疫功能异常 本病患者存在较为广泛的免疫功能异常：本病常与系统性红斑狼疮、干燥综合征、多发性肌炎等自身免疫性疾病并存或者先后发生;病程中有时可出现其他自身免疫性疾病，如自身免疫性溶血性贫血、桥本氏甲状腺炎等;实验室检查如淋巴细胞功能、病变组织病理活检、血清抗体、细胞因子等均可提示存在免疫功能异常。
(5)感染因素 近年来有研究表明，某些病毒的自身组分与系统性硬化症的特征性自身抗体所针对的靶抗原具有同源性，提示病毒抗原与患者自身抗原交叉引起的免疫反应可能促使疾病发生。
