手足口病应与口蹄疫相鉴别。
一、病原体不同。口蹄疫的病原体为口蹄疫病毒，属于人畜共患病原体。手足口病是由数种肠道病毒感染所致。
二、传染源不同。口蹄疫病毒只引起偶蹄类(两半蹄子)动物牛、羊、猪、鹿、骆驼等发生口蹄疫，成为人患口蹄疫的传染源。只有先出现兽疫，才有可能使人患病。手足口病的传染源是患者和肠道携带病毒的人，属于人类疾病。
三、传播途径不同。口蹄疫是通过接触病畜口腔、蹄冠部的溃疡烂斑，经皮肤粘膜感染的;偶而也有食用了被病毒传染而又未加热(巴氏消毒)的奶感染的。因此，人患口蹄疫是极为散在发生的。手足口病是由于接触病人，通过日常生活用品、食具、玩具的污染经口感染的，也可通过呼吸道传播。因此，可出现不同规模的流行。
四、发病人群不同。人患口蹄疫决定于与病畜的接触，发病人群的年龄广泛，但由于易感性很低，发病机会很少。儿童和老年人一旦患病症状较重。手足口病主要是幼儿传染病，3岁以下患儿占绝大多数不清，很少超过5岁以上者。1983年天津市流行手足口病，3岁以下儿童发病率为32.85‰，3~6岁为14.23‰，7~14岁为1.27‰，15岁以上0.05‰。常在托幼机构出现流行。
五、症状体片不同。口蹄疫、手足口病虽患病部位在口腔、手指间、足趾端有相似之处，但症状体征各有不同。
口蹄疫起病后主要表现为全身中毒症状和局部疱疹损害两大特征。出现发热、头痛、全身不适，1~2天后在口腔粘膜、舌边、手指间、足趾端发生水疱，再1~2天水泡破溃，形成烂斑，继发感染成脓疱，然后结痂、脱落，一般不留瘢痕。病程1~`2周，大多预后良好，严重病例可并发心肌炎。手足口病大多无发热或低热，但有呼吸道感染症状。先在口腔粘腊出现疱疹，分布和颊粘膜、齿龈、舌边，并破溃成溃疡。随即在手指、足部、臀部、膝部出现丘疹，第二天只有少部分丘疹形成疱疹，如绿豆、赤小豆大，单个性不融合，内含透明液体，终不破溃，3~5天自行吸收收缩。全身症状轻，病程约一周，预后良好。
六、诊断依据不同。口蹄疫需先有当地牲畜口蹄疫发生或流行，并有与病畜接触机会，或饮用病畜污染而未加热的奶等感染关系。潜伏期2~18一友3~8天常见;发病具有全身中毒症状及局部疱疹、溃疡损害两大特征。
需与疱疹性咽峡炎、单纯疱疹等相鉴别。
潜伏期3～5天，有低热、全身不适、腹痛等前驱症。1～2天内口腔、咽、软腭、颊黏膜、舌、齿龈出现疼痛性粟粒至绿豆大小水疱，周围绕以红晕，破溃成小溃疡，由于疼痛，常流涎和拒食。同时手足亦出现皮疹，在手足的背侧面和手指(趾)背侧缘、甲周围、掌跖部，出现数目不定的水疱，除手足口外，亦可见于臀部及肛门附近，偶可见于躯干及四肢，数天后干涸、消退，皮疹无瘙痒，无疼痛感。个别儿童可出现泛发性丘疹、水疱，伴发无菌性脑膜炎、脑炎、心肌炎等。一般经过良好，全病程约5～10天，多数可自愈，预后良好。
手足口病发生时，病儿常以发热起病，其热度不等，也有不发热者，但以低热者居多约点半数。且常伴有流涎、流涕、口痛、咽痛及厌食等症状。临床以口腔、手足疱疹为主要特征。口腔疱疹见于舌、颊粘膜、硬腭、口唇、咽及扁桃体，约3mm大小，并迅速破溃形成溃疡。皮疹多见于手足远端、手指指间，足跟边缘和甲周，手掌和足跖亦多见，下肢及臀部可呈密集分布的丘疹样皮疹，初起为斑丘疹，后转变为疱疹，圆形或椭圆形，约3~7mm如米粒大小，较水痘皮疹为小，质地较硬，周围有红晕。疱疹数目少的仅几个，多的几十个。一般病程较轻而短，多于1周左右痊愈，皮疹消退后不留瘢痕或色素沉着，如有继发感染常使皮肤损害加重。
手足口病一年四季均可见到，以夏秋季较多。发病初期先有发热、咳嗽、流涕和流口水等像上呼吸道感染一样，有的孩子可能有恶心、呕吐等症状。以后手、足的指及趾背部出现椭圆形或梭形的水泡，疱的周围有红晕，水疱的液体清亮，水疱的长轴与皮纹是一致的。然后水疱的中心凹陷、变黄、干燥、脱掉(脱屑)。另外指、趾端有散在的比较坚硬的淡红色丘疹或者疱疹。同时，在口腔里，如嘴唇、舌、口腔粘膜、齿龈上也有散在的水疱，但口腔里的水疱很快破溃而形成灰白色的小点或灰白色的一层膜，其周围有红晕，在灰白色的膜下可以见到点状或片状的糜烂面。手足口病是由病毒感染引起的，感染源为疱疹液、咽喉分泌物、粪便污染的手、玩具、食具等。它的潜伏期是3―8日。
根据流行病学特点，口腔、手、足出现疱疹，咽拭子、血液及疱液中分离培养出COX A19病毒可确诊。
