该病确切发病机制尚未清楚，目前被认为免疫介导的疾病，主要原因为异常自身抗体的产生。
主要针对两个已相对明确的自身抗原：BP180与BP230。这两种抗原均为半桥粒的成分。表皮的基底层角质形成细胞通过半桥粒与基底膜连接，因此针对半桥粒的抗体与基底膜带内的抗原结合后，引起异常炎症反应，从而导致表皮下水疱形成，形成特征性皮损。
其他的病因还有遗传因素，如等位基因DQB1等。
该病好发于老年人。
感染（如乙肝、丙肝）、药物（如维格列汀、PD-1抑制剂）可能诱发该病的发生，但不明确。
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