梅毒是由梅毒螺旋体（TP，又称苍白螺旋体）感染引起的，梅毒的唯一传染源是梅毒患者，患者的皮肤损害、血液、精液、乳汁和唾液中均有梅毒螺旋体存在，与梅毒患者的溃疡或皮损密切接触，均有可能感染。
通过各种途径感染梅毒螺旋体是梅毒的根本病因。
梅毒螺旋体（TP）表面的黏多糖酶可能与其致病性有关。TP对皮肤、主动脉、眼睛、胎盘、脐带等富含黏多糖的组织有较高亲和力，可以借黏多糖酶吸附到这些组织上，分解黏多糖造成组织血管塌陷、局部供血受阻，继而出现血管炎症、组织坏死、溃疡等病变。
由于梅毒螺旋体抗原浓度低、免疫原性弱，梅毒免疫仍是不全免疫，即使血中梅毒螺旋体抗体滴度很高，TP仍然可以繁殖、扩散。未被清除的病原体，随着机体免疫力的消长数量波动性变化，临床表现为梅毒的病情呈现自愈、潜伏或进展。
由于TP先进入淋巴系统播散，引起全身淋巴结肿大，继而进入血液循环，形成梅毒螺旋体的菌血症。由于TP附着于皮肤、黏膜的微细小血管上，或因其毒素作用，可引起皮肤黏膜发疹，即二期梅毒。
在二期梅毒时，细胞免疫是受抑制的，其机制还不明。有研究提示巨噬细胞暂时性的增加了前列腺素E2的分泌量，而抑制了IL-2的产生。在此时期螺旋体增殖，而抗螺旋体抗体滴度上升，可发生病理性免疫复合物，在受累的肾脏（梅毒性肾小球肾炎）可查到免疫复合物的沉积。
以下因素会增加梅毒的发病风险：
