主要表现为皮肤黏膜及系统性损害，常发生于硬下疳消退3~4周后（感染9~12周后），少数可与硬下疳同时出现。还可出现皮肤以外的其他症状。
此期梅毒传染性强，即使皮疹自行愈合，仍具传染性。
二期梅毒发生之前，常出现全身性症状，初期硬结发生后3~4周，可出现头痛、头晕、恶寒、心悸、食欲差、恶心、呕吐、乏力、肌痛、骨痛、关节痛、偶有低热等，尤多见于贫血女性患者，而营养佳、身体强健者多不出现前驱症状。
皮损通常缺乏特异性，可覆盖全身皮肤和黏膜，甚至是手掌和脚底，梅毒疹可表现为红色或红褐色丘疹、斑丘疹、斑块等，可类似于各种皮肤病损害。
通常不会发痒或仅有轻微瘙痒。有的皮肤黏膜上出现脱屑、结痂，脓疱、溃疡，溃疡可能发生在口腔、咽喉或生殖器。皮损内含大量TP，传染性强，不经治疗一般持续数周可自行消退。
好发于肛周、外生殖器、会阴、腹股沟及股内侧等部位。
损害表现为肉红色或粉红色扁平丘疹或斑块，表面糜烂湿润或轻度结痂，单个或多个，内含大量TP，传染性强。
由TP侵犯毛囊造成毛发区供血不足所致，表现为局限性或弥漫性脱发，呈虫蚀状，头发稀疏，长短不齐，可累及长毛和短毛。秃发非永久性，及时治疗后可再生。
多见于口腔、舌、咽、喉或生殖器黏膜。
损害表现为一处或多处境界清楚的红斑、水肿、糜烂，表面可覆有灰白色膜状物。少数患者表现为外生殖器硬性水肿。
TP侵犯骨骼系统，骨膜炎最常见，多发生于长骨，表现为骨膜轻度增厚，压痛明显且夜间加重；关节炎常见于肩、肘、膝、髋、及踝等处，且多对称性，表现为关节腔积液、关节肿胀、压痛、酸痛，症状昼轻夜重。
可引起眼部炎症，包括虹膜炎、虹膜睫状体炎、脉络膜炎、视网膜炎、视神经炎角膜炎、基质性角膜炎及葡萄膜炎，均可引起视力损害。
主要有无症状神经梅毒、梅毒性脑膜炎、脑血管梅毒。患者可出现头痛、呕吐、贪睡、反应迟钝等。
发生率50%~80%，表现为全身淋巴结无痛性肿大。
此病变少见，可引起肝炎、胆管周围炎、肾病和胃肠道病变等。
