肌萎缩侧索硬化以进行性加重的骨骼肌无力、肌萎缩、肌束颤动、延髓麻痹和锥体束征为主要临床表现。
肌萎缩侧索硬化的常见首发症状为一侧或双侧手指活动笨拙、无力，随后出现手部小肌肉（如大、小鱼际肌，骨间肌等）萎缩，萎缩严重时，患者双手可呈鹰爪形。
随著疾病进展，肌肉无力、萎缩可累及前臂、上臂和肩胛带肌群，接下来发展至躯干和颈部，最后累及面部肌肉和咽喉部肌肉。
也有少数患者的肌萎缩和无力是从下肢或躯干肌开始的。
患者受累部位肌肉常有明显肌束颤动，即俗称的“肉跳”、“肌肉跳动”。
一般发生在本病的晚期，也有少数病例可能为首发症状。
舌肌常先受累，表现为舌肌萎缩、束颤和伸舌无力。随后出现腭、咽、喉、咀嚼肌萎缩无力，致患者说话构音不清、吞咽困难、喝水呛咳、咀嚼无力。
患者双上肢肌肉受累时，可出现肌肉萎缩，肌张力一般不高，但腱反射亢进，Hoffmann征阳性；而双下肢肌肉受累时,肌萎缩和肌束颤动往往比较轻，肌张力高，腱反射亢进，Babinski征阳性。
患者还可能会出现自觉麻木感、肢体瘫痪、体重下降、呼吸困难、心律失常等症状。
此外，患者还可能会出现抑郁及焦虑等情绪问题，因而出现失眠、食欲减退等。
