诊断依赖活检，但要求诊断者具备足够的经验以识别有恶性嫌疑的病变。遇下述情况为高度可疑之早期恶性病变：①经久不愈或时好时犯或有少量出血的皮肤溃疡。②凡日光性角化病出现有流血、溃烂或不对称性结节突起等状。③往日射线照过的皮肤或旧疮疤，或窦道处出现溃破或结节突起时。④久不消退的红色皮肤疤，其上显示轻度糜烂时当警惕原位癌之可能。
活检在较小的病变多行切除活检，诊断兼治疗一箭双雕，毕其功于一役。病变稍大特别是需切除包括病变缘外2～3毫米正常皮肤方能达治疗要求时缺损太大，造成外观缺陷，则做钳取或切取活检，记住要包括病变近缘部分。
