经典PKU应与各型高苯丙氨酸血症进行鉴别。不同的基因突变引起不同的高苯丙氨酸血症。
经典PKU与各型高苯丙氨酸血症的主要特征分述如下：
1.经典PKU(classical PKU) 如上所述。
2.持续性轻型高苯丙氨酸血症(persistent mild hyperphenylalaninemia) 症状较轻，多数病儿无明显智力低下。血PA为0.244～1.22mmol/L。
3.一过性高苯丙氨酸血症(Transient hyperphenylalaninemia) 见于新生儿或早产儿。血酪氨酸的增高比PA增高更为明显，尿中有苯丙酮酸和苯乙酸。生后数月对PA的耐受有改进，但仍不正常。
4.苯丙氨酸转氨酶缺陷(PA transaminase deficiency) PA负荷后，血PA增高，尿中苯丙酮酸只有轻度增高。
5.二氢蝶啶还原酶(DHPR)缺陷 DHPR的缺陷导致四氢生物蝶呤(BH4)的不足，而BH4是PAH的辅助因子，所以DHPR缺陷可引起严重高苯丙氨酸血症。同时，BH4又是酪氨酸和色氨酸代谢酶的辅助因子，其缺乏可引起多巴胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺等神经递质的合成减少。临床表现为严重脑功能障碍，如发育迟缓、进行性智力减退、肌张力异常、不自主运动、震颤、动眼危象、阵发性角弓反张、惊厥发作等。CT和MRI可见进行性脑萎缩。诊断根据血PA增高，神经递质减少，皮肤成纤维细胞中DHPR的活性减低或消失。治疗应补充左旋多巴和5-羟色氨酸及叶酸。本病单独限制PA摄入虽能降低PA水平，但神经系统仍有进行性症状。DHPR酶基因位于4p15.3。
6.二氢生物蝶呤合成酶缺陷 临床表现与DHPR缺陷相同。诊断根据血PA增高，尿中新蝶呤(Neopterin)增高，生物蝶呤(Biopterin)低下。治疗同DHPR缺陷。
