恶性胸膜间皮瘤的发病机制目前尚不明确，但能明确的病因是接触石棉。
目前普遍认为，恶性胸膜间皮瘤的发生与接触石棉有关，从接触石棉到发病有20~40年以上的潜伏期，发病高峰大约在接触石棉之后的40年。
纤蛇纹石、青石棉、铁石棉、直闪石、透闪石和阳起石，这6种石棉可形成非常细的硅酸盐矿物。工业上纤蛇纹石、铁石棉和青石棉都有广泛的应用。大部分石棉接触都是与工作相关的。
男性恶性胸膜间皮瘤病例中，超过80%患者有石棉接触史，但女性患者中则很少有石棉接触史。
有研究认为，恶性胸膜间皮瘤的发生还可能与接触其他自然（毛沸石、氟浅闪石）或人造的（耐火陶瓷）纤维、长期接触放射线、感染猿猴空泡病毒40（SV40）、胸膜腔填塞治疗后的胸膜瘢痕、遗传、特发性等因素有关。
