大肠癌的具体病因尚未明确。目前认为，大肠癌是环境、饮食习惯、遗传等多种因素协同作用的结果。
大肠癌的发病与饮食因素密切相关。低纤维饮食、高脂高蛋白饮食、缺乏微量元素与维生素（包括缺乏钙、硒、钼、抗氧化维生素A、C、E和β-胡萝卜素）等都是大肠癌的危险因素。
遗传因素在大肠癌发病中起重要作用。其中，家族性腺瘤性息肉病（FAP）100%的会发生癌变。此外，有大肠癌家族史者，大肠癌的风险比正常人高4倍。
亚硝胺及其化合物是导致肠癌最重要的化学致癌物，油煎、烘烤食品中的甲基芳香胺也与肠癌的发生密切相关。此外，胆汁酸和胆固醇在肠道厌氧菌群的作用下也可形成多种化学致癌物质。
患有溃疡型结肠炎、克罗恩病、大肠腺瘤、直肠息肉的患者，后期患大肠癌的几率也会上升。
烟草是一种明确的致癌物质，吸烟与大肠腺瘤的发生有密切关系。此外，肥胖、心理情绪紧张也是大肠癌的危险因素。
患有血吸虫病也被认为是大肠癌的病因之一，尤其慢性血吸虫病患者。
长期处于极轻体力活动有可能会是大肠癌的诱发因素，因体力活动可以促进肠道蠕动，帮助粪便排出，减少肠道和粪便中致癌物质的接触时间。
