如果符合以上四项，可诊断为“临床确诊的多发性硬化”；如前两项中缺少一项，可诊断为“临床可能的多发性硬化”；如仅为一个发病部位，首次发作，应诊断为“临床可疑的多发性硬化”。
主要与其他类型的脱髓鞘疾病鉴别，如急性播散性脑脊髓炎和视神经脊髓炎，以及累及到中枢神经系统的其他系统性疾病，如桥本脑病、神经白塞病、神经系统结节病、狼疮脑病等。
多发腔隙性脑梗死等原因造成的血管炎、脊髓硬脊膜动静脉瘘和动静脉畸形等，需要通过活检、血管造影等鉴别。
莱姆病、梅毒、热带痉挛性截瘫、艾滋病、Whipple病等，可结合病史、伴随表现、病原学检查、脑脊液实验室检查结果进行鉴别。
脑白质营养不良、脊髓小脑变性、Friedreich共济失调等，可通过临床特点和基因检测协助诊断。
如原发中枢神经系统淋巴瘤、大脑胶质瘤病、脊髓肿瘤等，此类疾病临床及影像表现与多发性硬化相似，必要时需要通过活检进一步鉴别。
