卡波西肉瘤可能由多种因素引起，包括遗传易感性、地理环境因素、免疫因素和病毒感染。但无论哪种类型的卡波西肉瘤，发病的根本原因是感染了人类疱疹病毒8型（HHV-8），又称为卡波西肉瘤相关疱疹病毒（KSHV）。
在健康人群中，因为健全的免疫系统存在，感染HHV-8通常不会引起卡波西肉瘤。但是在具有遗传易感性或免疫系统抑制的患者，比如艾滋病患者、服用免疫抑制剂药物的器官移植者，HHV-8则有可能诱发卡波西肉瘤。
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