POEMS综合征的病因、发病机制尚不明确，目前认为可能与血管内皮生长因子（VEGF）、前炎症性细胞因子、基质金属蛋白酶以及人类疱疹病毒8型（HHV-8）感染有关。
各种炎性细胞因子和生长因子（肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1、白细胞介素-6）及血管内皮生长因子（VEGF）的上调在POEMS综合征的发病机制中起特殊作用，导致血管渗漏和多发性神经病变。
POEMS患者表现为血管内皮生长因子明显升高，并且与疾病活动性相关。与人类白细胞介素-6（IL-6）类似的物质存在于HHV-8基因组中，而IL-6作为生长因子可能在POEMS综合征的致病过程中起作用。
