食管溃疡的病因多样，可在胃食管反流病、食管肿瘤、炎症性疾病、食管运动功能障碍性疾病、食管贲门黏膜撕裂、食管胃手术后等的基础上发生，也可为感染、化学性、机械性、医源性因素导致。
食管溃疡的常见原因有如下几种。
食管溃疡的最常见原因，由胃液（含有胃酸和胃蛋白酶）反流引起。
当胃酸pH为1~2时，反流次数增加或者反流到食管的持续时间长更容易发生食管溃疡。主要发生在食管中下段，与胃酸分泌增加，食管括约肌压力降低、食管廓清能力下降、口腔唾液分泌量减少，中和胃酸能力下降、食管上皮增生和修复功能削弱以及多种疾病引起的腹压增高有关。而食管胃吻合术或食道肠吻合术后的食道溃疡，主要为胆汁和胰液等十二指肠内容物反流引起。
细菌、真菌、病毒、结核及寄生虫等病原体侵袭食道黏膜可造成食道溃疡。
该种类型多发生于免疫功能低下、营养状态差或糖皮质激素、免疫抑制剂或广谱抗生素长期使用的患者。如艾滋病患者可出现食管溃疡合并真菌或霉菌感染。
如误食强酸、强碱、毒药等腐蚀剂，或是口服非甾体抗炎药及高酸性药物时，处于卧位或饮水过少使药物滞留在食道内，导致药物本身或分解产物对食管黏膜的腐蚀作用造成食管的损伤。
食道解剖结构异常、受压或狭窄、食道运动障碍、食道异物嵌顿等。
内镜介入治疗食道静脉曲张、食管早癌内镜下手术、食管黏膜下肿瘤内镜切除、贲门（胃与食管相连的部分）失弛缓症内镜下扩张或注射手术、Barrett食管射频治疗或者光动力治疗、食道支架置入后、双囊三腔管、禁食或出血患者长期留置胃管后也可引起食道溃疡。食道癌放疗常可引起放射后食道溃疡。
食管恶性肿瘤，少见的为食管淋巴瘤合并巨大食管溃疡。
如食管克隆恩病、白塞病和嗜酸细胞性食管炎、食管系统性硬化症等。
贲门失迟缓症、胡桃夹食管、弥漫性食管痉挛等食管动力功能障碍性疾病及全身性疾病如糖尿病影响食管动力等引起的食道溃疡。这类疾病食管运动出现障碍，酸反流、不当饮食易引起黏膜损伤，但修复能力减弱，造成食管溃疡。
食道贲门黏膜撕裂综合征（Mallory-Weiss综征）由剧烈呕吐或其他腹压骤增引起的食道远端和贲门的黏膜和黏膜下层撕裂，形成急性溃疡，常伴大量出血。
不良情绪、长期压力过大、进食过烫或刺激性食物、饮食不节制、吸烟、饮酒、身体抵抗力下降、长期应用广谱抗生素、应用免疫抑制剂等可诱发。
