一般来说，癌症始于基因突变，当癌细胞生长失控后，累积的异常细胞会形成肿块，也就是肿瘤。神经母细胞瘤始于非常早期的神经细胞，称为成神经细胞。
神经母细胞瘤始于成神经细胞，这种细胞是在胎儿发育过程中生成的一种未成熟的神经细胞。
随着胎儿成熟，成神经细胞最终变为神经细胞、纤维以及组成肾上腺的细胞。
大多数成神经细胞在胎儿出生时会成熟，发育为神经细胞。但也有一些新生儿中存在少量未成熟的成神经细胞。
大多数情况下，这些成神经细胞会随着婴儿神经系统的成熟而发育成为神经细胞。但是在患病的婴儿中，突变的成神经细胞无法正常成熟，而是不断生长分裂，最终导致神经母细胞瘤。
研究表明，TP53、NRAS、BRCA2、PHOX2B和ALK等基因存在特定变异的人群，患神经母细胞瘤的几率更大。
目前尚不确定具体是什么原因导致神经母细胞瘤的初始基因突变。已知有神经母细胞瘤家族史的儿童可能更容易患上这种疾病，也通常会更早发病，但只有1%~2%的神经母细胞瘤患者有家族史，绝大部分神经母细胞瘤病例都不是由于遗传原因导致的。
