肾透明细胞癌的病因尚不明确，可能的发病相关因素有遗传、吸烟、肥胖、高血压及抗高血压药物治疗等。
吸烟和肥胖，是目前已知的致癌危险因素。
研究发现大部分肾透明细胞癌中，细胞存在VHL基因缺失或失活。
同常见类型肾癌一样，吸烟也被认为是肾透明细胞癌的发病因素之一。
肥胖程度一般用体重指数（body mass index，BMI）来表示，体重指数指数增加，则患肾癌的危险性增加。
肥胖增加肾癌风险的具体机制还未明，可能和肥胖增加雄性激素及雌性激素释放，或者与脂肪细胞释放的一些细胞因子相关。
一些大型研究显示高血压和其相关药物使用可能是肾癌发病因素之一。
高血压病患者、使用利尿剂特别是噻嗪类利尿药以及其他抗高血压药物的人，患肾癌的危险性会增加1.4~2倍。很难区分到底是高血压本身还是抗高血压药物引起肾癌，因为，在所有研究中这两者往往都是同时存在的。
有报道提示免疫力低下能够增加肾癌患病风险。
有证据表明，饮酒、职业暴露于三氯乙烯、石棉、多环芳香烃等物质，以及高雌激素的女性等都有可能增加患肾癌的风险。
