儿童急性淋巴细胞白血病的常用治疗方式包括化疗和造血干细胞移植。

儿童急性淋巴细胞白血病由于病情进展迅速，一经确诊，应立即进行诱导化疗，短时期内减少肿瘤负荷并减轻由于肿瘤引起的各种临床症状。

诱导化疗成功后，依据危险程度分级，进行相应强度、剂量的治疗。其治疗通常分为4个阶段：

• 诱导治疗期；
• 巩固治疗期；
• 强化治疗期；
• 维持治疗期。

对于部分中高危及复发的患儿，需要考虑造血干细胞移植。

化疗

化疗方案

医生会根据患儿的危险度分组，采用多种化疗药物的组合进行治疗。目前，对儿童急性淋巴细胞白血病，国内最常用的是化疗方案是CCLG-ALL-2008和CCCG-ALL-2015等方案。急性淋巴细胞白血病化疗的标准治疗流程包括诱导治疗期、巩固治疗期、强化治疗期和维持治疗期4个阶段。

为预防和治疗中枢神经系统白血病，急性淋巴细胞白血病不仅要进行静脉化疗，还需进行鞘内化疗，即将化疗药物注射到脑脊液内，以便杀灭中枢神经系统中的白血病细胞。

不良反应

急性肿瘤溶解综合征

急性淋巴细胞白血病对化疗敏感，在初始治疗时，会有大量肿瘤细胞溶解坏死，引起高尿酸血症、高磷血症、低钙血症、低镁血症及尿酸结晶堵塞肾小管等症状，严重时可能导致急性肾功能衰竭。因此，如果肿瘤高负荷，较容易发生肿瘤溶解综合征，需要积极预防。

通常，医生会使用别嘌呤醇、水化、尿酸氧化酶等药物或方法来预防急性肿瘤溶解综合征。如果发生急性肿瘤溶解综合征，则需针对相应症状积极治疗。

心脏毒性

蒽环类化疗药物可引起心脏毒性。

蒽环类药物可能导致急性心肌损伤和慢性心功能损害。前者为短暂而可逆的心肌局部缺血，可表现为心慌、气短、胸闷、心前区不适等。后者为不可逆的充血性心力衰竭，与药物累积剂量相关。

• 如果心功能检测提示心功能异常，且并非感染所致，需暂停使用蒽环类药物，直至心功能恢复。
• 如果出现心肌损伤，可根据病情选择右丙亚胺（Dexrazoxane, Zinecard）等药物进行治疗。

肝脏毒性

有些化疗药物对肝脏有毒性，临床表现为转氨酶或胆红素升高。因此，每个疗程前一般需要检查肝功能以确定是否可以按时化疗，维持治疗期间每4~8周检查一次肝功能， 无特殊情况者可每12周检查一次。

大剂量甲氨蝶呤（MTX）前，若转氨酶升高5倍或以上，则需要延迟给药。其它疗程中，如果单纯转氨酶指标（ALT/AST）升高不超过正常高标准的10倍，则可以不用调整化疗；如果ALT/AST达正常高限10倍或以上，可以延缓化疗，一周后如果仍然异常，可以在严密观察下化疗。

如果化疗期间直接胆红素升高，确定有白血病细胞浸润所致，则化疗照常；如果非白血病浸润，则根据病情调整化疗剂量。在化疗疗程开始前，如果直接胆红素过高可以延迟化疗1周，如果1周后胆红素仍然偏高，则调整剂量后开始化疗。当直接胆红素过高时，需注意调整柔红霉素、长春新碱、门冬酰胺酶、大剂量甲氨蝶呤等的剂量。

目前市面上有一些“保肝药”，但其作用并不明确，国际上各大临床方案均不常规使用“保肝药”，也没有“保肝药”增加化疗安全性的报道。

此外，“保肝药”可能会和化疗药物发生相互作用，增加化疗药物代谢的复杂性，因此，不推荐使用辅助或预防性“保肝药”。

神经毒性

化疗药物阿糖胞苷和长春新碱有神经毒性。

当阿糖胞苷相关的神经毒性症状非常明显，影响到患儿的正常生活时，需要调整治疗方案中阿糖胞苷的剂量。

长春新碱在使用时，单次最大剂量不得超过2mg。长春新碱常见的轻度神经毒性副作用可表现为：

• 下颌疼痛、便秘、深反射减弱；
• 有时可以有发声障碍。

如果出现持续存在的腹绞痛、步态不稳、严重的疼痛、抗利尿激素尿激素异常分泌（SIADH）等明显的中毒表现，则需要减量使用，或者改用神经毒性较小的长春地辛。抗真菌药物（唑类）可增加新碱类药物的神经毒性，如果同时使用需谨慎。

急性呼吸窘迫综合征（ARDS）

阿糖胞苷对肺部有毒性，可能引起急性呼吸窘迫综合征，表现为如呼吸困难、低氧血症（SpO2<92%）、胸部X线提示两肺浸润。

有这种症状的患儿需要首先通过胸部CT和心脏超声检查排除肺部感染和其他化疗药物心脏毒性的可能性。如果确定为阿糖胞苷导致的急性呼吸窘迫综合征，可用糖皮质激素进行治疗，推荐使用甲基强的松龙。必要时可以邀请小儿肺科医生会诊。

肾脏毒性

肾毒性药物（如阿昔洛韦）可导致亚临床性肾功能异常。因此，如果患儿在使用大剂量甲氨蝶呤的同时服用这类药物，应视情况将肾毒性药物延迟到大剂量甲氨蝶呤20小时以后，或者等甲氨蝶呤已经充分排泄后再给药。

门冬酰胺酶相关不良反应

门冬酰胺酶可能会引发过敏、胰腺炎和凝血功能障碍。

门冬酰胺酶过敏可表现为皮试阳性、皮疹、过敏性哮喘、过敏性休克、喉头水肿，或肌肉注部位红、肿、热、痛。严重过敏（3~4级）反应一般发生在用药后2~3小时内，因此，用药后需要留院观察至少3小时。如果出现过敏反应，需立即停药，同时针对过敏反应的症状，使用抗组胺药、肾上腺素等药物进行治疗。

如果患儿出现疑似胰腺炎的腹痛，必须做血和尿定粉酶、腹部超声、CT或磁共振成像（MRI）检查以确定是否为胰腺炎。如果确为胰腺炎，则需调整用药方案，并按胰腺炎对症治疗。

门冬酰胺酶对凝血功能有影响。如果患儿有明显的出血或血栓症状，并证实有明显凝血功能异常，可以输注相应的血制品。

血液学毒性

化疗药物在清除白血病细胞的同时也会对正常造血产生影响。在使用蒽环类药物化疗前，血象应该达到以下标准：

• 白细胞计数（WBC）≥2.0×109/L；
• 中性粒细胞绝对数（ANC）≥0.8×109/L；
• 血小板（PLT）≥80×109/L。

如果患儿中性粒细胞减低持续2~4周不能恢复，或者预期患儿可能会出现较长时间中性粒细胞缺乏，可以使用粒细胞集落刺激因子（俗称“升白针”）。如果血小板计数低于20×109/L时应输注血小板，如果患儿有明显出血症状或感染表现，输注指征可适当放宽。

放疗

放疗方案

急性淋巴细胞白血病的患儿大部分不需要放疗。如果出现中枢神经系统白血病，经针对性化疗后如有病情反复，则需要在完成延迟强化治疗后、维持治疗前，接受颅脑放疗（初诊时即合并中枢神经系统白血病且治疗反应良好者除外）。2岁以下的患儿不建议放疗，2岁以上患儿的放疗辐射剂量为12~18Gy。

如果初诊合并睾丸白血病，在全身化疗的巩固治疗结束后，如果睾丸B超检查仍有病灶，则需进行活检，如果确定有白血病细胞残留，则需进行睾丸放疗。

在全身化疗骨髓缓解的患儿，如果出现睾丸白血病复发，也需进行放疗。一般为双侧睾丸放疗，剂量20~26Gy，对年龄较小的幼儿采用12~15Gy。

不良反应

放疗的急性不良反应包括疲劳、胃肠道效应（如恶心呕吐）、照射区皮肤发黑等。

造血干细胞移植

如果急性淋巴细胞白血病患儿符合下述任意一项指征，则需要考虑造血干细胞移植：

• 诱导缓解治疗失败（第33天骨髓形态未达到完全缓解）。
• 第45天骨髓评估微小残留病变（MRD）≥1×10-2。
• 具有t（9；22）/BCR-ABL1、MLL重排、急性早前体T淋巴细胞白血病（EPT-ALL），或iAMP21染色体异常的患儿，第12周MRD≥1×10-4。
• 费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病患儿，如果出现靶向药耐药，可在巩固治疗后进行造血干细胞移植。

儿童急性淋巴细胞白血病的治疗有什么新进展？

靶向治疗

靶向治疗是指通过靶向肿瘤细胞上特殊的分子，有选择性地阻止肿瘤细胞生长，最大限度减少对正常细胞影响的治疗方法。靶向治疗仍有副作用存在，由于其特异性，副作用通常比化疗小。不过，由于儿童急性淋巴细胞白血病通常通过化疗就能达到较高的生存率，因此化疗仍是治疗儿童急性淋巴细胞白血病最主要的手段。目前的靶向治疗方法有：

酪氨酸激酶抑制剂

在肿瘤细胞中，一种叫酪氨酸激酶的蛋白质常常过度激活，从而诱导细胞过度增殖癌变。酪氨酸激酶抑制剂可以抑制酪氨酸激酶的活性，从而抑制肿瘤生长。

在费城染色体突变阳性的儿童急性淋巴细胞白血病中，酪氨酸激酶抑制剂是标准疗法的一部分，化疗过程中需要联合靶向药伊马替尼或达沙替尼。

而其它几种酪氨酸激酶抑制剂，如尼洛替尼、达沙替尼等正在临床应用研究中。

单克隆抗体药物

这类药物可以识别肿瘤上特异的抗原，从而识别并杀死肿瘤细胞，或抑制肿瘤细胞生长。抗体可以单独发挥作用，也可以通过携带细胞毒素或者放射性物质进肿瘤细胞发挥作用。双特异性抗体（Blinatumomab）和依托珠单抗（Inotuzumab）是治疗复发性儿童急性淋巴细胞白血病的抗体药物。

蛋白酶体抑制剂

蛋白酶体是细胞内用来降解没有用的蛋白的器官，当蛋白酶体被抑制后，蛋白会在细胞内累积引起细胞死亡。这类药物通过抑制肿瘤细胞里的蛋白酶体来杀灭肿瘤细胞。其中，硼替佐米（Bortezomib）可用于治疗复发性儿童急性淋巴细胞白血病。

CAR-T细胞免疫疗法

CAR-T全称是“嵌合抗原受体T细胞”。它通过基因编辑改变患儿自体或者异基因移植供者的T细胞，使其能够识别肿瘤表面的抗原，然后再将其扩增后输回患者体内来攻击肿瘤细胞。这种经过编辑改造过的T细胞就叫做CAR-T细胞。

目前，CAR-T疗法主要用于难治复发的急性B淋巴细胞白血病患者。如果急性B淋巴细胞白血病化疗1~2个疗程不能达到完全缓解（原发耐药），或者化疗中复发，或者停药复发再次化疗无效（耐药性复发），用CAR-T疗法治疗可获得80%的再次缓解率。CAR-T疗法虽然可以获得很高的完全缓解率，但是多数难治复发的患儿，在CAR-T治疗获得完全缓解后仍会复发。在 CAR-T治疗获得完全缓解后，可以考虑接受异基因造血干细胞移植治疗。

当前我国的CAR-T疗法，均处于临床研究阶段。