系统性硬化症病因复杂，可能与遗传、感染、环境、药物、免疫等因素有关。
SSc属于自身免疫病，病因复杂，目前认为与遗传、环境因素及表观遗传学因素有关。SSc与人类白细胞抗原（HLA）的多态性相关，此外，STAT4、BANK1等易感基因也与疾病发生相关。易感个体在感染、化学物质刺激或内分泌因素作用下，诱发免疫反应，引发血管病变，成纤维细胞异常活跃，导致皮肤和内脏器官的纤维化。
寒冷、情绪激动，细菌、病毒感染，接触聚氯乙烯、有机溶剂等化学物质，应用紫杉醇、秋水仙碱等药物，与硅石尘埃、煤矿等接触，都可能诱发本病。
