遗传性凝血因子Ⅺ缺乏是由什么原因引起的？

　　(一)发病原因

　　常染色体隐性遗传，凝血因子Ⅺ缺乏。

　　(二)发病机制

　　凝血因子Ⅺ(曾名“血浆凝血活酶前体”) ，由同源二聚体组成，分子量为 12500～16000。在肝中合成，但是，不依赖于维生素 K , FⅪ与高分子量激肤原(HMWK)、激肤释放酶原(PK)和 FⅪ一起组成所谓接触因子。

　　编码 FⅪ的基因位于4号染色体长臂(4q35), 全长23kb，共含有15个外显子和 14个内含子(A～N), 1号外显子编码为 5′端非翻译区，2号外显子编码为 18个氨基酸的信号肤， 3号外显子到10号外显子编码成熟蛋白位于氨基端的四个90个或 91个氨基酸的序贯重复(tandem repeat)形成的球形结构域(apple domain)，其中每2个外显子编码一个序贯重复，每一个序贯重复中编码有 6个保守的半肌氨酸(Cys)，它们之间的内含子在这4个序贯重复中的位置基本相同。

　　循环中成熟的FⅪ为2个亚单位组成的同源二聚体，2个单体间以二硫键相连，每个FⅪ亚单位多肤链含有607个氨基酸，因此，每个FⅪ二聚体中共含有1214 个氨基酸。 FⅪ在Arg369 ～Ile370处被催化裂解成为活化的FⅪ( FⅪa ) , FⅪa 由两条轻链和两条重链组成，重链部分来自酶原的氨基端，和HMWK的结合与钙离子依赖的FⅪ有关，轻链部分为酶催化活性部位，与丝氨酸蛋白酶(胰蛋白酶)家族同源。 FⅪ多肤链中4个重复的球形结构域，其中第1个球型结构域与HMWK 结合有关，第2个球型结构域与FⅪ二聚体的形成有关，第4个球型结构域与 FⅪ的结合有关。

　　酶活性中心中含有1个丝氨酸蛋白酶结构域。 FⅪ与其他丝氨酸蛋白酶，如纤维蛋白酶，在结构上有很大的同源性。 FⅪ的氨基酸序列虽然与血浆中的激肤释放酶原高度同源(有58%相同)，但两者功能截然不同。

　　在循环中，FⅪ非共价地与高分子量激肤原一起组成的复合物，后者还与激肤释放酶原相结合。在与带有负电的表面接触后，FⅪa 通过裂解 FⅪ每个单链上的活化位点使 FⅪ活化。 FⅪa 的轻链含有催化集团所必需的基团，但是，重链对于与高分子量激肤原和它的底物 FⅨ都是必需的。 FⅪa 在钙离子存在的情况下活化 FⅨ。FⅪ基因剔除小鼠模型中，小鼠可以正常发育而没有明显自发出血的倾向。

　　自 1989 年 Asakai R等首次报道Ashkenazi犹太人中遗传性凝血因子Ⅺ 缺乏的3种基因突变(Ⅰ型、 Ⅱ型、Ⅲ型)以来，截至目前一共发现至少35种与遗传性凝血因子Ⅺ缺乏有关的基因突变，其中 19 种为点突变导致的错义突变，其他为无义突变 ( 5种)，碱基或核酸片段的插入或缺失(5种)，剪切位点异常导致 mRNA 异常剪切(6种)。

　　在某些种族中，部分基因突变有较高的发生频率。Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型和Ⅳ型突变是Ashkenazi犹太人的遗传性凝血因子Ⅺ缺乏主要分子机制，Ⅱ型与Ⅲ型的突变占所有突变的49%～52%和 36%～47%，在 531 个 Ashkenazi犹太人中Ⅱ型突变的等位基因的频率为0.0217,Ⅲ型突变的等位基因的频率为0.0254，Ashkenazi犹太人中发生严重因子Ⅺ缺乏的概率为0.22%。在法国的 Basques地区的遗传性凝血因子Ⅺ缺乏患者中 Cys38Arg占有较大的比率(8/12) ，该等位基因在 Basques 地区人群中的频率为0.005。但是，在其他种族中并未观察到类似现象。

　　通常因子Ⅺ缺乏都是由于FⅪ合成量减少所导致的，只有个别病例是由于FⅪ功能异常造成的。在接触因子中，只有因子Ⅺ缺乏时，会出现出血倾向。由于可能存在其他的调控止血的因素，因此，FⅪ水平与临床出血表现并不完全相符。但是，FⅪ水平较低的患者可能更容易发生出血，尤其是在纤溶活性较高的部位，如口腔、泌尿系统等部位进行手术操作后，更易发生出血。应用阿司匹林类药物也是某些患者发生出血的原因。其他激活FⅪ的机制，如FⅦa/TF复合物等可能弥补因子Ⅺ缺乏对凝血机制造成的影响。血小板中存在的FⅪ样分子可能是另外一种可能的补偿机制。这种FⅪ类似物即使在某些血浆中FⅪ完全缺如的患者中，也有可能存在。目前，尚不能推测哪些因子Ⅺ缺乏的患者更容易发生出血。上海瑞金医院上海血液学研究所应用APTT、 FⅪ：C 和 FⅪ：Ag 诊断一个遗传性凝血因子Ⅺ缺乏家系。用 PCR扩增 FⅪ基因所有的外显子及其侧翼内含子序列，并进行 DNA 测序。结果先证者为复合杂合型，而其家系中二代与各成员均为单一突变的杂合子型，但是，都无临床症状。 FⅪ基因第7号外显子和第11号外显子编码228位和383位氨基酸碱基发生两种国外尚未报道的无义突变 TGG→ TGA(Trp228stop)和TGG →TAG(Trp383stop )。图1所示为部分 FⅪ突变和其在基因中的位置。