PCNSL的发病机制尚不明确，目前研究表明，免疫缺陷（如HIV感染、器官移植等）、EB病毒感染是PCNSL发病的高危因素。
PCNSL从组织学上来说，90%与弥漫大B细胞淋巴瘤相同，但中枢神经系统缺乏淋巴组织，故PCNSL是如何发生的目前尚无定论。多数研究证明与免疫缺陷、基因突变、病毒感染等相关。
心脏、肾脏等器官移植人群可增加PCNSL发病，其危险程度随免疫抑制剂使用时间和剂量而升高。先天性免疫缺陷患者（如Wiskott-Aldrich综合征，IgA缺乏症）、艾滋病、EB病毒感染及类风湿疾病等都与PCNSL发病增高相关。
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