肝肿大病因众多，可分为感染性肝肿大和非感染性肝肿大。感染性肝肿大由病毒、衣原体、立克次体、细菌、螺旋体、真菌、原虫、蠕虫等感染引起，其中以病毒性肝炎最为常见。非感染性肝肿大可见于药物性肝炎、充血性心力衰竭、脂肪肝、肝细胞癌、白血病等疾病。
肝脏感染某些细菌、病毒之后，会引起肝脏血管充血、水肿，并且机体本身会通过免疫机制清除细菌、病毒，就会出现炎性物质渗出，诱发肝脏肿大。
常见的引起肝肿大的感染性疾病包括病毒性肝炎、慢性胆管炎、细菌性肝脓肿、阿米巴、血吸虫病等。风疹、单纯疱疹、带状疱疹、麻疹病、鹦鹉热、结节病、伤寒、回归热、莱姆病、梅毒、毛霉菌病、念珠菌病、黑热病、疟疾、锥形虫、胆道蛔虫病、肺吸虫病、隐球菌病等也可引起肝肿大，但临床相对少见。
非感染性因素导致肝肿大的原因包括胆道梗阻性疾病、肝脏肿瘤、肝淤血等。当肿瘤或结石等阻塞胆管时，可导致肝脏胆汁排出受阻，引起肝脏肿大，常见疾病如胆管结石、壶腹癌、胰头癌、胆管癌等。
原发性肝癌、肝血管瘤、巨大肝囊肿、脂肪肝、酒精性肝病等也是导致肝脏肿大的常见原因。
另外，某些其他系统疾病可继发出现肝肿大，常见疾病包括三尖瓣疾病、慢性心功能不全、重症心肌炎、先天性心脏病、心包炎、淀粉样变性、朴啉病、贫血、半乳糖血症等。
除了感染性因素、非感染性因素，自身免疫性疾病、血液病等也会引起肝脏肿大，比如艾滋病、自身免疫性肝炎、骨髓纤维化、骨髓瘤等。
某些药物会出现肝脏损害，肝损害后出现弥漫性炎症、充血继而出现肝脏肿大。常见的药物有甲氨蝶呤、苯巴比妥、避孕药、胺碘酮、氯丙嗪、吡嗪酰胺、对氨基水杨酸盐、黄曲霉素、异烟肼、利福平、四环素、甲基多巴等。
衣原体病、血吸虫病、包虫病、疟疾、黑热病等传染性疾病可导致肝肿大，患者是否来自这些传染病的流行地区，是否有旅行史或接触史，有助于医生对其肝肿大症状的鉴别诊断。
比如鹦鹉热嗜衣原体是一种疫原性人兽共患传染病，患者如在疫区接触过鸟类后出现发烧肝肿大等症状，应当及时就医。
长期不节制饮食、过多摄入含糖食物、长期饮酒、缺少运动等可能造成脂肪肝，引起肝肿大。
