对于一般症状的患者，停止正在使用的抗菌药物或去除其他诱发因素等，症状一般都能缓解。
当出现严重腹泻、脱水迹象、严重腹痛、大便中混有血迹或脓液等症状时，以及伴有肠穿孔、中毒性巨结肠、重症感染性休克等严重并发症时，在实验检查结果出来前，均应尽早开始经验性治疗，包括病因治疗、对症支持治疗等。
对于重型、暴发型、伴有严重并发症且其他治疗无效的患者，可选择手术治疗。
停止正在使用的抗菌药物或其他可能引起腹泻的药物，且不建议使用抗胆碱能解痉剂或止痛剂来缓解腹痛、腹泻，以免加重病情。
此外，注意补充液体和电解质，防止脱水和酸中毒，且适当补充血浆、白蛋白等，必要时使用升压药等。
由于个体差异大，用药不存在绝对的最好、最快、最有效，除常用非处方药外，应在医生指导下充分结合个人情况选择最合适的药物。
复发患者的药物仍然以万古霉素或非达霉素、甲硝唑为主。
若患者伴发肠穿孔、中毒性巨结肠、重症感染性休克等并发症，经其他治疗无效时，应尽早外科干预，如结肠切除、结肠旷置回肠造瘘、保留结肠并万古霉素冲洗术等。
尽管粪菌移植的方法学已经由传统的手工准备粪菌液的技术发展到基于智能分离系统处理的洗涤菌群移植阶段，美国、中国等的调查研究研究显示，目前大量医生对粪菌移植的认识程度较低，还有很多人不知道该技术，导致很多医生不敢向患者推荐粪菌移植。
美国、欧洲、亚洲及中国的最新共识推荐，第二次复发治疗失败或困难的时候，就应考虑粪菌移植治疗。单次治疗即获得超过90以上的治愈率，两次治疗可以治愈98%的患者，另外，在严重感染状态下，外科手术风险大，粪菌移植可在很大程度上避免外科手术的发生。
移植途径包括上消化道（胶囊、鼻胃管）、中消化道（胃镜下十二指肠输注、鼻空肠管、造瘘管）、下消化道（结肠途径经内镜肠道植管术、结肠镜下输注、灌肠），依据临床进行合理选择。
该疾病的中医治疗暂无循证医学证据支持，但一些中医治疗方法或药物可缓解症状，建议到正规医疗机构，在医师指导下治疗。
通常认为益生菌可以降低伪膜性肠炎的发生率，但其治疗作用还不是特别清楚。
常用的益生菌有乳酸菌、双歧杆菌、酵母菌等，可单独使用也可联合使用，可以作为伪膜性肠炎的辅助治疗。
贝佐洛单抗（Bezlotoxumab）于2016年10月被美国FDA获批用于预防艰难梭菌感染复发的治疗。2017年发表在新英格兰杂志上的一项研究表明，在接受口服标准抗生素治疗原发性或复发性艰难梭菌感染的受试者中，贝佐洛单抗可明显降低复发率，并且安全性较高。
但该药目前未在我国获批上市。
