阴茎硬结症（PD）的确切病因仍未知。但是，学界最为广泛接受的可能的病因为白膜的损伤（重复的小血管损伤或创伤）。持续的炎症反应使得结缔组织发生重构并最终形成纤维斑块。阴茎斑块可以导致阴茎弯曲，严重者可能影响性交。
阴茎海绵体白膜分外纵、内环两层，外纵层在腹侧中部变薄，5~7点方向之间无外纵层，海绵体纵隔纤维呈扇形排列并与内层纤维紧密交织在起，这部分承担勃起时大部分腹-背轴向应力。折叠外伤可能导致内外两层纤维部分剥离、血液内渗或纵向纤维撕裂，进而导致局部炎症反应，这最终可形成硬结。
由于腹侧5~7点外纵层纤维变薄使阴茎背侧折叠损伤的可能性增大，故阴茎硬结症患者的硬结多见于背侧。另外，白膜的乏血管特性，导致包括转化生长因子β （TGF-β）在内的多种生长因子清除缓慢而聚集，因此，损伤局部更易发生纤维化病变而导致阴茎硬结症。
阴茎硬结症的硬结中TGF-β有高表达。阴茎硬结症还可能与成骨细胞的钙化和骨化有关。
硬结中多效蛋白、单核细胞趋化蛋白1及早期生长反应蛋白表达上调；参与组织重塑的泛素、分化抑制因子-2表达下调；参与弹性蛋白降解的弹性蛋白酶表达上调；参与抗胶原蛋白积聚的胶原酶V，TGF-β1调节因子及平滑肌肌动蛋白α、γ，结蛋白等表达下调，这些因素均会导致纤维化发生。
此外，主要的抗纤维蛋白酶-金属蛋白酶类和它的组织抑制剂、纤维化因子（内皮素1、结缔组织生长因子、血管紧张素II、血小板衍生生长因子等），也在阴茎硬结症发病过程中起了重要作用。
创伤愈合反应
阴茎硬结症也可能与自身免疫相关的创伤愈合反应有关，阴茎白膜对机械性压迫及微血管损伤，呈现异常活跃的创伤愈合反应。
最常见的相关并发症和危险因素是外伤、糖尿病、高血压、血脂异常、缺血性心脏病、ED、吸烟以及过度摄入酒精，掌腱膜挛缩症在PD患者中的发病率约为9%~39% ，而PD在掌腱膜挛缩症患者中的发病率约为4%。尽管存在上述诸多高危因素，但仍有70%的阴茎硬结症患者未发现明确的诱因。
