髓母细胞瘤是什么？

髓母细胞瘤是儿童颅内恶性肿瘤中最常见的类型，发生于小脑。

髓母细胞瘤多来源于小脑神经元祖细胞、小脑颗粒细胞祖细胞或者胚胎发育早期的神经系统的多能祖细胞。最常见是小脑功能障碍和颅内压升高的症状和体征。

髓母细胞瘤在人群中的发病情况是怎样的？

在美国，每年大约有500例新发的髓母细胞瘤病例，是儿童期最常见的颅内恶性肿瘤，占19岁以下儿童所有中枢神经系统原发性肿瘤的20%。

髓母细胞瘤一般见于16岁以下儿童及青少年，发病高峰在5～9岁，20～24岁发病率略有上升，40岁以上非常罕见。

髓母细胞瘤有哪些类型？

组织学亚型

2007年，世界卫生组织（WHO）发布的指南中，将髓母细胞瘤根据组织学特征分为四个亚型。

经典型

细胞小而圆，致密，有深色的核。

促纤维增生／结节型

圆形的小结节的间隙中有丰富的胶原和网硬蛋白，以及无网硬蛋白的“苍白岛”。

广泛结节型髓母细胞瘤

结节数量更多。

大细胞型／间变型

肿瘤细胞的细胞核更大或者细胞形状不规则。这类髓母细胞瘤的特点为存在脑脊液播散及临床进展侵袭性更强。

不过，组织学分型和临床症状、治疗方法及预后并无很好的对应关系，因此，如今临床上更多使用分子分型。

分子亚型

2010年，由世界卫生组织（WHO）组织的专家团首次将髓母细胞瘤通过分子标记物分成四个分子亚型：

• WNT活化型；
• SHH活化型；
• Group 3型；
• Group 4型。

WNT活化型

WNT活化型的髓母细胞瘤有着WNT信号通路相关的基因突变。

WNT信号通路是细胞中一条负责传递分子信号的路径，在细胞发育和增殖过程中起着重要作用。大约6％～8%的WNT活化型患者，有APC基因的种系突变，进而影响细胞的WNT通路的信号传递。85％～90%的WNT活化型患者，有CTNNB1基因的突变，且一般和APC基因的突变不在同一个患者身上发生。

WNT活化型占髓母细胞瘤的10%左右，多见于儿童和成人（中位年龄10岁），极少见于婴儿。这个亚型很少转移。组织学一般为经典型。

在儿童中，WNT活化型是4种亚型中预后最好的一种，5年生存率超过95%。

SHH活化型

SHH活化型的髓母细胞瘤有着SHH信号通路相关的基因突变，这个信号通路的活性与细胞增殖的调控有关。比如，PTCH1、SUFU或GPR161等基因的缺失或失活会使SHH信号通路的过度激活，导致细胞过度增殖。

SHH活化型占髓母细胞瘤的25%～30%左右。组织学上促纤维增生/结节型多见。

2016年，世界卫生组织进一步将SHH活化型分为TP53突变型和TP53野生型。

• TP53突变型的患者携带有TP53基因突变，这种突变会通过SHH通路导致癌基因MYCN过度扩增，致使染色体不稳定，从而发生肿瘤。这类患者预后不佳，5年生存率约40%。
• TP53野生型的患者无TP53突变，预后中等，5年生存率约80%。

Group 3型

Group 3型主要见于儿童，包括约25%的散发性（即无家族史的）髓母细胞瘤。其中比较多见的组织学类型是大细胞型/间变型，在诊断时常常已经有转移。

在1/3的Group 3型患者中，可发现细胞基因组重排并导致独立生长因子1（growth factor independence 1, GFI1）基因或GFI1B原癌基因激活。在一些患者中可能发现Notch信号通路、转化生长因子-β（transforming growth factor-beta）或KBTBD4的改变。

Group 3型是4个亚型中预后最差的，5年生存率约50%，且复发转移的可能性比其他几个亚型更高。

Group 4型

约35%的散发性髓母细胞瘤属于这一类型，男性发病率高于女性（约3:1），发病高峰为青春期，35%～40%的肿瘤在诊断时可见转移。组织学通常表现为经典型。

许多Group 4型肿瘤可见原癌基因MYCN和周期素依赖性激酶6（cyclin-dependent kinase 6, CDK6）基因的扩增。典型细胞遗传学异常包括等臂染色体17q及女性的X染色体缺失一个拷贝。

Group 4型髓母细胞瘤的预后和SHH活化型类似，5年生存率约为75%。

分子亚型的危险度分层

世界卫生组织髓母细胞瘤专家团总结临床证据，根据分子亚型，结合患者临床特征，划定了危险度分层，以指导儿童患者（3～17岁）的治疗。

危险度分为以下几个不同层级。

低危

生存率大于90%，包括以下分子亚型：

• WNT活化型；
• 未发生转移的Group 4型，且有11号染色体单倍体（整条11号染色体完全丢失）。

中危/标危

生存率为75％～90%，包括以下分子亚型：

• SHH活化型的TP53野生型，且无转移、无MYCN基因扩增。
• 未发生转移的Group 3型，且无MYCN基因扩增。
• 未发生转移的Group 4型，且无11号染色体丢失。

高危

生存率为50％～75%，包括以下分子亚型：

• 已经发生了转移的SHH活化型和Group 4型。
• SHH活化型中有MYCN基因扩增。

极高危

生存率小于50%，包括以下分子亚型：

• 已经发生了转移的Group 3型。
• SHH活化型中的TP53突变型（无论是否发生转移）。

基于临床信息的危险度分层。

• 3岁以上儿童髓母细胞瘤。

标危

肿瘤完全切除或近完全切除（没有残余或残留病灶≤1.5 cm2），且无扩散转移（分期为M0）。

高危

肿瘤次完全切除（残留病灶>1.5 cm2）。

存在转移，包括影像学可见的散播性病灶，术后14天以后腰椎穿刺或脑室脑脊液中有肿瘤细胞，或有中枢神经系统以外的转移。

组织学形态为弥漫间变型。

• 3岁及以下儿童髓母细胞瘤。

标危

肿瘤完全切除或近完全切除（没有残余或残留病灶≤1.5 cm2），无扩散转移（分期为M0），且组织学形态为促结缔组织增生/结节型。

高危

除满足标危的情况外，均为高危。