一期、二期梅毒未经治疗或治疗不充分，经过3~4年（最早2年，最晚20年），可有40%的患者发生三期梅毒。
此期传染性弱，但破坏性大，除皮肤黏膜外，还可发生骨骼梅毒、心血管梅毒、神经梅毒。
主要为结节性梅毒疹和梅毒性树胶肿，近关节结节少见。
好发于头面、肩、背及四肢伸侧。皮损呈簇集排列的铜红色浸润性结节，表面可脱屑或坏死溃疡，新旧皮损可此起彼伏，迁延数年，无自觉症状。
又称梅毒瘤，是三期梅毒标志也是破坏性最强的一种皮损。好发于小腿，少数发生于骨骼、口腔、上呼吸道黏膜及内脏。典型损害为2~10cm的马蹄形溃疡，边缘锐利，表面有黏稠树胶状分泌物。口腔黏膜损害可导致发音、吞咽困难，眼部皮肤黏膜损害可出现眼痛、视力障碍，甚至失明等。
发生率仅次于皮肤黏膜损害。
最常见的是长骨骨膜炎，表现为骨骼疼痛、骨膜增生，胫骨受累后形成佩刀胫；骨髓炎、骨炎及关节炎可导致病理性骨折、骨穿孔、关节畸形等。
表现类似于二期梅毒，引起眼部炎症包括虹膜炎、虹膜睫状体炎、脉络膜炎、视网膜炎、视神经炎、角膜炎、基质性角膜炎及葡萄膜炎，均可引起视力损害。
发生率为10%，多在感染10~20年后发生。
主动脉炎是心血管梅毒的基本损害，分为梅毒性单纯性主动脉炎、梅毒性主动脉瓣关闭不全、梅毒性冠状动脉狭窄或阻塞、梅毒性主动脉瘤及心肌树胶肿五种类型。
早期很难发现，可有胸部正中不适或疼痛，与心绞痛相似，部分患者可伴有一阵一阵的呼吸困难。
常并发梅毒性主动脉瘤。
医生检查可发现心脏向左下方扩大，听诊有杂音，脉搏骤起骤落，像潮水涨落。严重者可发生心力衰竭，导致死亡。
表现为胸部正中疼痛，类似于心绞痛，但发作持续时间长且晚上加重，对亚硝酸盐治疗反应不佳，少数病例可在症状出现不久即死亡。
一些患者在主动脉瘤没有破裂时无临床表现。
主动脉瘤增大到一定程度，可压迫附近的组织器官，如压迫肺动脉胸痛、咳嗽、吞咽困难、气喘，压迫左喉返神经可出现声音嘶哑，压迫脊柱或其他器官可出现上腹部疼痛，上腔静脉受压可使头颈部静脉充血，及呈青紫色改变等。严重者瘤体可破裂，导致心脏受压迫、猝死。
非常少见，树胶肿大小不一，分为局限型和弥漫型2种。
各期梅毒，甚至一期梅毒都可累及中枢神经系统（CNS），大多数受累的患者没有症状，但脑脊液检查可确诊。所有可能由梅毒引起的神经、听觉、视觉体征或症状的梅毒患者都需要进行脑脊液检查。
