原发性肝癌的病因尚不完全清楚，可能是多因素协同作用的结果。根据流行病学调查，多认为与以下易感因素有关。

易感因素

肝硬化

约70%的原发性肝癌发生在肝硬化的基础上，且多数是慢性乙型、丙型肝炎发展而成的结节型肝硬化。当HBV或HCV感染与酒精或非酒精性脂肪性肝病并存时，肝癌发生的风险性更大。

病毒性肝炎

病毒性肝炎是原发性肝癌诸多致病因素中的最主要因素，其中以慢性乙型、丙型肝炎最为常见。

酒精性肝病

长期饮酒能促进肝脏炎症相关的肿瘤启动因子的产生。另外，长期大量饮酒还可诱发肝硬化，进而促进肝癌的发生。

非酒精性脂肪性肝病

近年研究发现非酒精性脂肪性肝炎与代谢综合征协同作用，可不经过肝硬化的病理过程而直接增加肝癌发生的风险。

家族史及遗传因素

在原发性肝癌的高发地区，家族史是其发生的重要危险因素，但具体生物学基础尚不清楚。

其他危险因素

长期食用受黄曲霉毒素B1污染的食物可能诱发肝癌，且通常不经过肝硬化过程。此外，某些化学物质和药物如亚硝胺类、偶氮芥类、有机氯农药、雄激素以及某些类固醇也是诱发肝癌的危险因素。