医生如何诊断先天性肾上腺皮质增生症？

21-羟化酶缺乏症的诊断

经典型21-羟化酶缺乏症

患者通常新生儿期（75%为失盐型）因失盐危象和低血压而被发现，通过检查患者血清17羟孕酮（21-羟化酶的正常底物）水平常超过>12ng/mL（36nmol/L），其中失盐型者高于单纯男性化型者，浓度非常高，可得到临床诊断。

受累女孩往往因发现存在新生儿外生殖器异常，即阴蒂增大和尿道阴道口（尿生殖窦），还可能出现阴唇褶部分或完全融合，以及尿殖孔前移等，可协助诊断。

受累男孩或因新生儿期的失盐性肾上腺危象（低钠血症、高钾血症和生长迟滞）、或因幼儿期的青春期体征（非失盐型），如阴茎增大和阴囊色素沉着过度，而被诊断。

开展新生儿筛查项目有助于临床表现不典型的男婴得到早期诊断，目前很多国家都推荐对新生儿检测17羟孕酮常规筛查，大多数受累新生儿的随机血清17羟孕酮会超过35ng/ml（105nmol/L）。

非经典的21-羟化酶缺乏症

女性患者可能由于青春期和成年女性患者会出现多毛症、月经稀发和痤疮等筛查发现；男性患者则可能因童年晚期出现单纯性阴毛早发育、痤疮及骨龄提前等发现。通常经血清17羟孕酮检测可诊断该病。

非经典型21-羟化酶缺乏症，儿童患者早上八点钟测得的17-羟孕酮水平>2.0ng/ml（6nmol/L）即可诊断。

17-羟孕酮水平中度升高2.0~15ng/dL（6.0~45nmol/L）提示可能为非经典型21-羟化酶缺乏症，推荐进行ACTH激发试验来确定诊断，大剂量（250μg）ACTH激发试验，刺激后60分钟的血清17-羟孕酮水平超过15ng/mL（45nmol/L）即可确诊。

初始筛查时，若月经周期规律，则应在月经周期的卵泡期获取清晨（7:30-8:00AM）血清样本来检测17-羟孕酮水平。对于闭经或月经稀发的女性，可随意选择取样日期。

此外，有时还需进行基因诊断。通过对编码21-羟化酶的致病基因CYP21A2检测，可发现90%~95%的等位基因突变，特别是用于可疑病例的确诊。但基因检测并非本病确诊所必需，多用于生化查结果不明确或用于遗传咨询。如果胎儿已知存在风险，如有同胞受累或父母均为某种重度CYP21A2突变基因的杂合子，则应考虑产前诊断并指导产前治疗。

11β-羟化酶缺乏症的诊断

根据患儿出现盐皮质激素过多表现（高血压、低血钾）、雄激素过多的表现，可作为线索协助诊断。基础和促皮质素刺激后血清11-脱氧皮质醇浓度高，但皮质醇水平低；或者四氢-11-脱氧皮质醇尿排泄增加，但皮质醇代谢产物水平低。

由于17OHP也在11-β-羟化酶阻断环节的上游累积，所以11β-羟化酶缺乏症患者的17OHP通常中度升高。

有时需进行基因诊断，通过检测CYP11B1基因发现突变而确诊。

17α-羟化酶缺乏症的诊断

该型疾病的青春期患者通常出现高血压、低血钾和高促性性腺功能减退症。患者的LH和FSH通常升高。女性染色体者（46，XX）表现为缺少第二性征的原发性闭经，而男性染色体者（46,XY）外生殖器表现为女性，但缺少子宫和输卵管。

如果在基线水平或ACTH刺激下血清中前体与产物的比值升高，则可确诊17α-羟化酶缺乏症。

一般来说，该型诊断依据包括：脱氧皮质酮（DOC）>100ng/dL（3nmol/L）和皮质酮>4000ng/dL（116nmol/L）而皮质醇<5μg/dL（138nmol/L）、雄激素和雌激素降低。孕酮升高，而醛固酮和肾素受到抑制。

基因诊断：通过检测CYP17A1基因发现突变可确诊。

3β-羟类固醇脱氢酶缺乏症的诊断

与21-羟化酶缺乏症非常相似，大多数患者在新生儿期或婴儿早期即出现皮质醇和醛固酮缺乏的临床表现，伴有喂养困难、呕吐、容量不足、低钠血症和高钾血症。同时男婴和女婴出生时都存在外生殖器性别不清。

其诊断依据为血δ-5-17-羟孕烯醇酮水平升高，或促皮质素刺激后δ-5-17-羟孕烯醇酮>5000ng/dL（150nmol/L）或更高才能视为符合诊断。

基因诊断：通过检测HSD3B2基因发现突变而确诊。

P450氧化还原酶缺乏症的诊断

根据男婴重度男性化不足、女婴重度男性化及其颅面部畸形为线索做出诊断。

诊断P450氧化还原酶缺乏症的金标准，能识别出孕烯醇酮和孕酮代谢物的累积，17OHP代谢物的增加和雄激素代谢物的减少。

基因诊断：通过检测POR基因，多数发现复合杂合突变而确诊。

类脂性先天性肾上腺皮质增生症

有肾上腺皮质功能减退的表现，并伴有外生殖器性别不清或呈女性的新生儿，应考虑该诊断。若找不到肾上腺或性腺类固醇生物合成缺陷的证据，则可确诊。

基因诊断：通过检测StAR基因发现突变而确诊。

先天性肾上腺皮质增生症需要和哪些疾病区别？

经典失盐型21-羟化酶缺乏症

患者的低血压、低钠血症、高钾血症等表现，均非特异性表现，因此需注意同可致类似表现的疾病相鉴别，如肾上腺皮质功能减退症、垂体功能减退症、甲状腺功能减退症等。

单纯男性化型21-羟化酶缺乏症

女孩需同其他原因所致雄激素过多或性分化异常疾病相鉴别。

男孩需同其他原因所致的假性性早熟相鉴别。

非经典型21-羟化酶缺乏症

患者多表现为单纯性阴毛早发育、生长速度加快和骨龄超前，因此，需要鉴别其他可能导致儿童出现类似表现的疾病。

具体包括可致单纯性阴毛早发育的其他病因，如肾上腺功能早现、性早熟以及其他类型CAH。

而青春期女性和成年女性中，其临床表现可能无法和多囊卵巢综合征（PCOS）相鉴别。然而，PCOS比非经典型21-羟化酶缺乏症常见得多，它们的基线17-羟孕酮水平可能有所重叠，但ACTH激发试验可以很好地鉴别这两种疾病。

11β-羟化酶缺乏症

11β-羟化酶缺乏症可表现出男性化，也会检测到17OHP水平升高。因此，对于轻度男性化、雄激素过多、17OHP中度升高的年轻女孩，鉴别诊断需包括非经典型21-羟化酶缺乏症、11β-羟化酶缺乏症和3HSD3B2缺乏症。这些疾病的鉴别只能通过检测其他类固醇（包括11-脱氧皮质醇、DOC和δ-5-17-羟孕烯醇酮）来明确酶缺陷。

17α-羟化酶缺乏症

以高血压和低血钾为特征的17α-羟化酶缺乏症，需要与其他ACTH依赖性盐皮质激素过度分泌的疾病相的鉴别，前者DOC水平明显升高。

此外，11β-羟化酶缺乏症与17α-羟化酶缺乏症的鉴别要点在于前者雄激素水平高，后者雄激素水平低。

P450氧化还原酶缺乏症

该型在临床和生化上均难以与17α-羟化酶缺乏症相鉴别，通过气相色谱-质谱（GC-MS）进行尿液类固醇分析有助于鉴别。

此外，在17α-羟化酶缺乏症中，DOC和皮质酮的代谢物增加，而17OHP和19-碳类固醇的代谢物减少；在P450氧化还原酶缺乏症中，由于21-羟化和17-羟化均存在缺陷，17OHP和皮质酮的代谢物均特征性地增加，而19-碳类固醇减少；孕酮水平在17OHD和ORD中均升高。